陈爱兰

广州医院心血管内科

副主任医师，医学博士、

博士后、硕士研究生导师

广州医科大学本科、硕士、博士毕业，美国克利夫兰医疗中心博士后，从事心血管内科临床（包括心血管介入治疗,常见疾病的诊疗，急危重症的救治）、科研和教学工作。广东省女医师协会心血管病专业委员会常务委员、广东省胸部疾病学会心脏健康工程专业委员会常委、广东省病理生理心血管专委会常务委员、广州市医学会心血管病学分会委员，广东省高等学校优秀青年教师、校级“千百十工程”医院青年优秀人才培养对象，主持多项省、市级课题，参与国家级科研课题，在国际和国内发表专业论文十余篇。

心力衰竭（HeartFailure，HF）是一种常见的、致残性的和潜在致命性的疾病，已成为全球重大的公共卫生问题之一，发病率至今仍然在不断的上升，给家庭和国家造成沉重负担。HF是一种复杂的临床综合征，常继发于遗传性或者获得性心脏结构、功能的异常，损伤了心脏充盈或者射血的能力，涉及血流动力学、神经激素、能量代谢、遗传因素等多种病理因素共同参与的复杂发展过程。

对HF病理生理的认识和治疗从早期的心肾模式，以强心利尿为主，到血流动力学障碍，再到90年代的心室重构、神经体液学说，应用神经体液拮抗剂(如肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统等)治疗，治疗思路和模式已取得长足进展，可以明显降低HF的发病率和死亡率，但预后仍较差，目前普遍认为心室重构是心力衰竭发生发展的核心基础，说明其他未予以干预的因素仍在持续起作用，比如能量底物代谢。

早在年Hertmann与Decherd就提出心衰能量缺乏的病理机制，但当时未受重视。年KatsAM首先提出心力衰竭是一种负荷心肌病，其临床处理要从战略上发生根本改变。年，VanBilsen首次提出心肌能量代谢重构（MyocaidialMetabolicRemodeling）的概念，即心肌底物利用变化，线粒体功能障碍，心肌高能磷酸盐减少。年《新英格兰医学杂志》都强调：衰竭的心脏被喻为“没有燃料的引擎”，改善心肌细胞能量代谢可作为治疗心力衰竭的新靶点。近年来临床实践证实增加能量消耗的药物如正性肌力药物会增加心衰的病死率，而血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、B受体阻断剂等减少能量消耗的药物则可改善心衰患者的预后，说明心力衰竭是心肌能量供应不足或代谢失衡，导致心脏功能和结构受损。

最新研究表明在压力超负荷心肌，能量代谢重构优先于心肌重构的发生

Dunlay等最新研究表明，高血压是心力衰竭最常见的病因，占66%，从初发高血压发展至HF平均时间约为10年。压力超负荷的心肌同时面临心肌重构（VentricularRemodeling）和能量代谢重构（MetabolicRemodeling），动态演变为不同类型、不同阶段的HF。已有的研究表明压力超负荷型心肌的能量代谢特点发生转变，即向胚胎期转化，表现为葡萄糖代谢增加，而脂肪酸的氧化明显减少，导致高能磷酸键物质ATP、CP减少，AMP/ATP比值升高，心肌处于能量负平衡状态，在底物利用、氧供、ATP产生、转运、利用等多环节产生代偿性变化的同时，相关代谢基因及蛋白产生变化，最后出现能量失代偿（图1）。

图1心力衰竭时心肌能量代谢底物的变化

Schoemaker等人的研究表明：压力负荷心肌的能量代谢障碍存在一种动态变化，用ATP降解、腺苷流出量来评价肥厚心肌对缺血的敏感性，发现肥厚心肌变现出两个时相变化特征：在主动脉结扎后的1~3周，心肌缺血敏感性增加，8周时却表现出与正常心肌一样的缺血敏感性。Doenst等人进一步研究发现：胸主动脉结扎导致压力超负荷大鼠舒张功能不全发生于4周，收缩功能不全发生在6周，但在2周时，脂肪酸的氧化明显下降，表现为脂肪酸的摄取和线粒体氧化代谢下降，相关代谢酶的表达下降，同时伴随葡萄糖氧化率的提高，结果表明氧化代谢的障碍先于HF的发生。Zhang等也研究了腹主动脉结扎导致的压力超负荷诱导的心力衰竭能量代谢底物早期的改变，2周时来源于线粒体氧化产生的ATP下降了37%，3周时出现HF，ATP的进一步下降了47%，结果同样表明心肌能量代谢的失调先于HF的发生。最近在临床研究中发现高血压患者糖酵解的变化优先于左室肥厚的发生。HF时，尽管心肌细胞功能异常，但是它的结构依然相对保留完好并且是存活状态，功能的异常部分是由于心肌能量代谢底物和途径的改变，由此可见，能量代谢重构是心衰发生的起始，是治疗的新靶点和新思路，而且应该尽早干预，早防早治。

心脏能量代谢障碍在心力衰竭的发生机制中起到了重要作用，如何检测心脏能量代谢的变化以及变化程度，关系到所反映心肌能量代谢异常状况，这是目前临床急待解决的问题。

能量代谢疗法

能量代谢疗法是治疗心衰的一种有前景的新方法，目前已经取得部分令人鼓舞的临床效果。临床常用的改善心肌能量代谢的药物如下：

曲美他嗪：3-KAT(3-酮烷酰辅酶A硫解酶)抑制剂

通过抑制线粒体3-KAT，可抑制脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖的有氧氧化，优化线粒体能量代谢，提高心肌细胞的能量产生，保护心肌细胞，可明显改善心肌存活情况，改善LVEF和NYHA功能分级。研究证实曲美他嗪在减少缺血引起的心脏电生理异常、降低心室颤动阈值、改善内皮功能、抑制心肌纤维化、预防心肌凋亡及缺血再灌注损伤等方面有较好的疗效。

辅酶Q10——针对氧化磷酸化环节

辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂和活化辅酶素，年，美国的克莱恩博士从牛的心肌中分离出辅酶Q10，年卡鲁福鲁卡斯博士认定了其化学结构，并且获得了美国化学学会的最高荣誉——普里斯特利奖（PriestlyMedal）。是细胞自身产生的天然抗氧化剂和细胞代谢启动剂，具有保护和恢复生物膜结构完整性、稳定膜电位的作用，参与人类身体细胞内能量(ATP)制造及活化过程。辅酶Q10基础理论和临床研究资料较为完备，有望成为心力衰竭治疗的常规药物。

左卡尼汀

左旋卡尼汀又称又称左旋肉毒碱，年俄国科学家在肌肉提取物中发现，只有左旋物具有生物活性，是哺乳动物体内正常存在的一种氨基酸，协助长链脂酰辅酶A转运至线粒体内膜，进行脂肪酸β氧化提供能量,加速心肌细胞内ATP的产生。同时，避免了缺血局部过高浓度的游离脂肪酸对心肌细胞的氧化应激损害,研究发现,左旋卡尼汀能够改善缺血心肌的能量代谢,有效改善心功能,在各种类型的缺血性心肌病的治疗方面均有显著的疗效。

1,6-二磷酸果糖(FDP)

FDP是机体糖代谢重要的中间产物。糖酵解时,从葡萄糖合成FDP需消耗2分子ATP，而从FDP分解为丙酮酸和乳酸可生成4分子ATP，结果整个糖酵解共生成2分子ATP。如果缺氧持续存在,乳酸堆积发生细胞内酸中毒,可抑制磷酸果糖激酶活性，FDP生成受抑。加入外源性FDP,对糖酵解的关键酶,如磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶等均有激活作用,促进糖酵解。同时，FDP进入细胞内部绕过耗能的磷酸化步骤，免去体内产生FDP时消耗ATP，减少心肌细胞的能源消耗，有益于细胞在损伤状态下的能量代谢和葡萄糖的利用。

磷酸肌酸(PCr)

PCr与ATP在酶的催化作用下可以互相转换，因此是高能物质ATP的储存库。它还可穿透线粒体膜，将三羧酸循环产生的ATP从线粒体内转运至胞浆中发挥作用。另外，PCr还能与致使血小板凝聚的ADP共同作为血液中肌酸激酶的底物参与酶反应，使血小板从凝聚状态变成松散状态，使心肌缺血的微循环得到改善。研究表明，PCr能改善缺血心肌的能量代谢,缓解心绞痛,减少梗死心肌面积,促进缺血心肌再灌注后的收缩力恢复,并可稳定心肌细胞膜,减少心律失常的发生。

编辑、排版：银白桦树

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