作者:谭宁(医院)郭伟(医院)

  冠心病是中国人群死亡和致残的主要原因之一。溶栓或血管重建的早期心肌再灌注治疗被认为是急性ST段抬高心肌梗死(ST-segmentelevationmyocardialinfarction,STEMI)最有效的治疗手段,但接受该治疗的患者住院期间死亡率仍高达6-14%1。探寻改善再灌注STEMI患者预后的新疗法成为临床工作者的迫切任务。早期溶栓或血管重建虽然可挽救受损心肌,但同时也能导致再灌注损伤,即心肌缺血再灌注损伤(reperfusioninjury,RI)。如何有效阻止STEMI患者的心肌RI将成为心脏保护的一个重要靶点。   心肌再灌注损伤有以下四种类型:(1)再灌注性心律失常(包括室性逸博、室速和室颤等);(2)心肌顿抑(即心肌再灌注时出现可逆性收缩功能障碍);(3)微血管阻塞和心肌内出血;(4)致死性心肌再灌注损伤和心肌细胞死亡。目前认为心肌RI的病理生理机制包括线粒体通透性转换孔(mitochondrialpermeabilitytransitionpore,MPTP)开放、钙超载、氧化应激、NO、炎症反应、细胞内PH值改变和心肌细胞过度挛缩等。   多年来,对人类是否存在致死性心肌再灌注损伤一直有争议。Staat等在年率先报道STEMI患者再灌注后行缺血后适应(支架释放后,球囊30秒充气/放气4次)可减少36%的心肌梗死(myocardialinfarction,MI)面积2,这为人类存在心肌RI提供了有力证据。阻止再灌注STEMI患者的心肌RI将成为心脏保护的有力靶点,但它能否减少主要不良心血管事件(majoradversecardiacevents,MACE)还有待进一步阐明。   我们对心肌RI机制有了进一步的理解并进行大量的临床转化,但这些机制在临床上仍不适用。究其原因,心脏保护从实验动物研究到临床转化主要涉及以下三个问题:(1)实验动物模型。MI动物模型并不能完全代表典型的MI患者,如患者年龄、并发症、合并用药和MI病理生理学等3;(2)心脏保护策略。仅仅靶向心肌RI的单一分子是很多临床转化失败的原因,同时针对心肌RI的多种病理生理过程的联合治疗可能会更有效;(3)临床试验设计。STEMI患者的特征,包括大的冠状动脉完全闭塞(TIMI<1级/AAR面积>30%)和供应危险区域(areaatrisk,AAR)的侧支循环很少等,最可能影响靶向心肌RI治疗手段的疗效。此外,梗死相关动脉之前存在的冠脉病变可能影响心脏保护。我们将在下文中介绍再灌注STEMI患者中阻止心肌RI的潜在治疗方法。1阻止心肌再灌注损伤的机械治疗方法1.1缺血后适应   Zhao等在年首先在犬的心脏进行缺血后适应(3次30秒LAD闭塞/复流的循环),此疗法可阻止心肌RI和减少44%MI面积4。我们的研究发现心肌线粒体能量代谢改善、细胞凋亡减少和活性氧产生减少可能是缺血后适应的心脏保护机制5,6。在年,Staat等将这个治疗方法转化到临床的直接经皮冠脉介入(primarypercutaneouscoronaryintervention,PPCI)2(表1)。虽然也有研究不支持该结果,但大量的临床试验已经证实缺血后适应在再灌注STEMI患者中的疗效(见表1)。目前,DANAMI-3试验(NCT)正在调查缺血后适应能否减少3年的心源性死亡、再梗和心衰发生率。1.2高压氧治疗和低温治疗   在动物实验中发现,高压氧治疗7和低温治疗8可对抗心肌RI。高压氧治疗通过减轻组织水肿、减少脂质过氧化自由基生成、抑制NO合成和改善白细胞微循环障碍发挥对抗心肌RI作用。而低温治疗通过减缓代谢、抑制炎症反应、对抗血小板聚集和增加心肌代谢效率从而减少心肌RI。实验研究发现缺血期间把心肌温度降到32-33℃可以局限MI面积。大量临床研究也证实了这种侵入性治疗方法的疗效(见表1)。目前,CHILL-MI研究(NCT)正在调查这种疗法能否减少急性MI面积(4天后行心脏MRI)。1.3远程缺血适应   远程缺血适应(remoteischaemicconditioning,RIC)是指3次5分钟无创性阻断上臂血压的缺血/再灌注。它可作用于远离心脏的器官或组织,由于其具有无创、安全、简单、经济的特点,在临床上获得广泛   利钠肽主要包括心房利钠肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)和脑利钠肽(b-typenatriureticpeptide,BNP)。实验研究发现在再灌注时给予ANP可通过激活促存活信号通路而减少MI面积。年,Kitakaze等证实在再灌注STEMI患者中给予卡培立肽(ANP类似物)可减少MI面积和保留左心室射血分数10(表2)。我们的研究发现BNP能减少在体大鼠心梗面积和减轻缺血再灌注的心肌损伤,其机制可能与减少心肌细胞凋亡,降低活性氧,抑制MPTP开放相关11-13。Zhong等发现在再灌注的前壁STEMI合并心衰的患者中给予rhBNP可改善心功能和降低30天MACE14。2.2线粒体通透性转换孔抑制剂:环孢素A   年,Piot等首次将MPTP抑制剂环孢素A临床转化为再灌注的治疗方法15(表2)。CIRCUS研究(NCT)正在调查这种疗法能否减少死亡率、心衰住院率和增加左心室舒张末容积。目前,有临床试验对两种新型MPTP间接抑制剂TRO(Mitocare研究)和Bendavia(EMBRACE研究:NCT)的疗效进行调查。2.3新的抗糖尿病心脏保护药物:艾塞那肽   胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)激动剂艾塞那肽是一种新型抗糖尿病药物,已在动物研究中观察到该药能减少再灌注MI面积。Lonborg等已成功将这种治疗方法应用到临床研究中16(表2)。2.4葡萄糖-胰岛素-钾的代谢调节   实验动物研究表明,在急性心肌缺血时使用胰岛素促进葡萄糖代谢对心脏有利。已有大量临床试验对葡萄糖-胰岛素-钾(GIK)的疗效进行评价,虽然大型临床试验CREATE-ECLA研究17未观察到明显疗效,但IMMEDIATE研究显示在转运到PPCI中心的救护车上(心肌仍处于急性缺血状态)使用GIK治疗似乎更有效18(表2)。2.5其它潜在的药理治疗方法   一些新型阻止心肌RI药物正处于临床试验中,包括:救护车中静脉注射美托洛尔(METOCARD-CNIC试验)、褪黑素(MARIA试验:NCT;NCT)、RGN-(胸腺肽β:NCT00378)、七氟烷(SIAMI试验:NCT)和美卡舍明(人胰岛素样生长因子-1重组体,RESUS-AMI试验:NCT)。此外,实验动物研究初步显示抗血小板药物(如氯吡格雷和坎格雷洛等)在再灌注时可阻止心肌RI和减少MI面积19,这一结果提示行PPCI的STEMI患者抗血小板治疗可能有心脏保护作用。最近的一个回顾性分析也证实了该观点20。   虽然心肌再灌注是STEMI患者心肌挽救的必经之路,但它本身可导致心肌损伤(再灌注性心律失常和心肌顿抑)和心肌细胞死亡(MVO和心肌坏死),即心肌RI。目前尚未发现有效阻止STEMI患者心肌RI的治疗方法,而这也将成为心脏保护的一个重要靶点。随着心肌RI病理生理学机制研究的不断深入,我们发现越来越多阻止再灌注STEMI患者心肌RI的潜在治疗方法,包括缺血后适应、RIC、低温和高压氧治疗、利钠肽、环孢素A和艾塞那肽等。然而,阻止心肌RI能否减少STEMI患者MACE是目前亟需回答的问题,这将有赖于正在进行的大型多中心随机对照临床试验。    表1阻止心肌再灌注损伤的机械治疗方法    注:AAR,危险区域;AUC,曲线下面积;MBG,平均血糖;MI,心肌梗死;PPCI,直接PCI;CMR,心脏MRI;    表2阻止心肌再灌注损伤的药理学方法    注:AAR,危险区域;AUC,曲线下面积;MI,心肌梗死;PPCI,直接PCI;CMR,心脏MRI;LVESV:左室舒张末容积;LVEDD,左室舒张末直径参考文献1.MandelzweigL,BattlerA,BoykoV,etal.ThesecondEuroHeartSurveyonacutecoronarysyndromes:Characteristics,treatment,andout







































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