本文刊于：中国体外循环杂志，，18(1)：60-64

作者：杨晨，夏麟，马鹏飞，金振晓

摘要

磷酸肌酸作为一种心肌保护剂已广泛应用于心脏手术和心脏疾病的治疗中。因其能量供应的高效性，磷酸肌酸在心肌缺血性疾病的治疗中具有良好的收益。近年来由于其多靶性作用机制逐渐被阐明，磷酸肌酸的心功能调节作用已被重新评估。磷酸肌酸还会在多种疾病导致的心肌损害、缺血再灌注损伤及神经系统损伤的治疗中有更加广阔的前景。本文旨在对磷酸肌酸的心肌保护作用机制、临床应用现状及前景作简要综述。

磷酸肌酸(creatinephosphate，CP)作为一种高能磷酸化合物，在人体高耗能组织(如心肌、骨骼肌和大脑)中发挥重要的能量供应和功能调节作用。多种由急性或慢性缺血导致的病理损伤和疾病都与CP的缺乏息息相关，故外源性CP的补充被认为是目前行之有效的心肌保护方法之一。临床上CP主要应用于心脏停搏时的心肌保护，缺血性心脏病和慢性心衰的治疗。本文将主要从CP在心肌缺血病理过程中扮演的角色，CP的心肌保护作用机制和CP的临床应用及前景几个方面逐次展开论述。

1CP参与了心肌缺血的病理生理过程

机体内90%的CP存在于肌肉组织中。肌肉组织收缩所用的能量是由ATP直接提供的。ATP最初在线粒体产生，最终被肌原纤维等消耗。由于不能直接通过线粒体膜，其所携带的化学能需通过肌酸(creatine，Cr)磷酸化成为CP进行传送，这被称为CP穿梭，具体通过如下可逆反应进行：Cr+ATPH++CP+ADP。CP能穿过线粒体膜和能快速大量生成ATP的特性，使其成为细胞内空间和时间两个维度上的能量缓冲剂，是机体最适宜储存和作功时最易被动员的高能磷酸化合物[1]。同时由于CP的独特分子结构和发挥的ATP库维持作用，也使其在心肌细胞功能调控中起到重要作用[2]。

目前已有许多实验和临床研究都已证实CP缺乏与心肌缺血造成的能量衰竭存在相关性。一项基于猪的心肌肥厚和心衰模型的研究通过分析心室壁的磷31核磁共振谱图(31P-MR)发现，随心肌肥厚程度的加重，CP/ATP比值下降并伴随着肌酸激酶同工酶(creatinekinaseisoenzyme，CKMB)释放的增加[3]。

相关临床研究结果也取得了相似的结果。一项关于扩张型心肌病所致心衰的随访研究探究了CP/ATP比值在预测患者死亡率的有效性。在实验跟进的2.5年里CP/ATP≥1.6组的全因死亡率及心血管死亡率显著低于CP/ATP＜1.6组[4]。Cox模型显示，CP/ATP比值提供了关于心血管疾病死亡率的独立预后信息。Bottomley等通过磁共振波谱测量心衰患者通过肌酸激酶(creatinekinase，CK)的ATP合成速率(CK通量)，证实CK通量每增加1mol/(g·s)，心衰相关不良事件发生率降低32%～39%[5]。此外，一项基于冠状动脉微环境的代谢组学研究发现冠脉缺血性心脏病患者冠脉血液中多种小分子代谢产物(包括CP)的含量较对照组低[6]。

最新的在健康人群中关于CP/ATP比值与心功能相关性的研究中指出CP/ATP比值与心脏舒张期充盈率和最大心输出量存在明确的正相关关系。这也提示心脏CP的缺乏可能在多种心脏疾病的发展中起重要作用[7]。

以上实验均证实了CP导致的能量衰竭与心肌缺血病理状态的相关性，为临床预防及治疗心肌缺血提供思路。

2CP心肌保护的多靶作用机制

近30年来，CP独特的分子结构逐渐被解析，其在心肌保护中的多靶性作用机制也得到证实，其中包括能量维持机制和非能量相关的机制以及胞内机制和胞外机制[8]。如图1。

图1CP的心肌保护作用机制

2.1能量维持实验表明CP是心肌细胞在缺血条件下首先衰竭的物质，且在组织缺氧诱导下心肌细胞会反应性地增加外源CP摄取[9]。进一步的动物实验用31P-MR，发现用CP预处理心梗大鼠模型，升高正常心脏和缺血心脏的CP和ATP含量(P＜0.01)，并减轻代谢应激[10]。近来，有研究利用药代动力学方法，发现CP输注可使小鼠缺血心肌组织中ATP和Cr的含量升高且持续时间较长，进一步证实了CP的能量提供假说[11]。

2.2稳定细胞膜CP可以通过与膜磷脂的直接电力作用来维持膜结构，这导致膜的移动域(液相)转变成结构域(凝胶相)，使磷脂降解成溶血磷脂和脂质过氧化的速率降低，从而稳定心肌细胞膜和预防心律失常[12]。同时CP的膜稳定作用也是保护心脏免受某些非缺血性损伤的基础，例如氧化应激。

2.3抑制生物酶外源性CP对维持一些CP或ATP的亚弧分子库也很重要。有研究表明CP可以抑制AMP分解酶(AMP脱氨酶和5’-核苷酸酶)，保持ADP和ATP的生成。同时CP可通过解除ADP对磷酸核糖焦磷酸合酶的抑制，进而重新合成腺苷酸，维持腺苷酸库[2]。

2.4保护线粒体及抗氧化抗凋亡近年来线粒体相关的CP心血管保护作用重新受到了广泛

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