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　　编者按

　　心肌细胞肥大性增生是多种心血管疾病的标志特征。心肌肥大的过程复杂，涉及细胞内结构、信号传导和转录、代谢和功能的事件等等。心室的其他细胞成分也表现出复杂的应激反应，导致纤维化、炎性细胞浸润、血管内皮功能障碍和血管硬化。但是，近期发表的多个研究认为，心脏对病理应力的心肌肥大反应产生了短期获益，盲目抑制其发展可能是有害的。在心血管病临床管理中，应该如何看待和应对心肌肥大？

正方观点：抑制心肌肥大是正确的临床选择

　　传统思维认为，心肌肥大是心脏负荷增加的代偿反应，以减少室壁压力和维持收缩功能。然而，一些临床前和流行病学证据支持慢性心室肥大的适应不良特征。事实上，在许多情况下，抑制负荷诱导的心肌肥大耐受性良好。此外，左心室肥大是慢性心力衰竭风险的主要标志物之一。因此，我们认为抑制负荷诱导心室肥大是一种正确的治疗策略。

心肌肥大：细胞全面重新编程

　　有证据表明，小部分心室细胞能够重新进入细胞周期，大多数心肌细胞是有丝分裂后，因此，不保留分裂能力。相反，压力负荷可以诱导心肌细胞生长、萎缩或死亡。在许多疾病相关应力的情况下，心肌细胞肥大增生显著。例如，在未控制的高血压情况，心肌细胞会出现肥大。同样，心肌梗死后梗死区边缘和远端的心肌细胞由于继发于心室组织损耗的血液动力学改变会出现肥大。在这两种情况下，当压力过载状态是持久性的，心肌肥大继续进展到失代偿和临床心力衰竭的状态。对于从适应性肥大过渡到适应不良的病理生理机制，我们还知之甚少（图）。

　　心肌肥大改变涉及到的不仅仅是简单的细胞生长。更确切地说，它需要细胞结构和组分的全面重组。细胞的相对去分化和多个转录、信号传导、电生理和代谢活动的再活化决定了细胞的生长特征。作为其中的一部分，大量转录和翻译后的事件发生，包括激活基因表达也提示与胎儿基因程序的关联，胎基因方案被否定后不久又再次被 　　病理性心室肥大的风险是室性心律失常，诱发心源性猝死，并过渡到心力衰竭。最终，这些事件来自于心肌细胞的整体重新编程和相对去分化，同时诱发了其他细胞类型的类似事件。对于病理性左心室肥大的临床管理，目前的重点是针对潜在病因的干预（例如高血压和瓣膜病），通常涉及在减轻心肌肥大方面显示安全性和有效性的多种药物，这些药剂大多针对应力活化的关键神经激素轴。肾上腺素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）途径与增加收缩力的早期应激有关，并在长期慢性过程中逐渐恶化。β肾上腺素能受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂能有效减少左心室重量，并与有益的临床结果相关联。

药物降压治疗可逆转心室肥大

　　虽然，所有抗高血压药物在一定程度上促进心肌肥大逆转，目前的证据表明，RAAS靶向药物逆转心室肥大是最有效的。强有力的证据表明，心肌肥大消退与具有改善的心血管结果独立相关，许多临床试验已证明抗高血压药物治疗的有益影响。例如，LIERH研究显示ARB显著降低左室重量指数。其他几个试验也得出了类似的结论，RAAS靶向抗高血压药物有效减轻心肌肥大。总之，这些数据显示，当前针对慢性神经激素活化的拮抗治疗在预防心力衰竭和抑制心室肥大进展中成效显著，进一步支持这一概念，即抑制心室肥大是一个有吸引力的治疗选择。

　　参与适应不良性心肌肥大和重构的分子事件在失代偿心力衰竭发展中发挥作用，全面了解这些因素是开发具有临床潜力的新型治疗方法的第一步。尤其是对于射血分数正常的心力衰竭，大多数患者伴有心室肥大并从而产生临床症状和事件，但是，以证据为基础的治疗方法缺乏。心肌肥大常常同时存在单途径抑制模式，系列药理阻断作用可能会有临床获益。

总结

　　心力衰竭被定义为一个综合征，即心排血量无法满足外周组织的代谢需求。在此情况下，当心排血量减少的时候，心肌作出反应的能力有限，同样，临床治疗手段也有限。心脏能够以4种方式响应：增加1）心率，2）心室充盈，3）收缩力和4）心肌重量。在临床上，我们可以全方位调节心率和优化心室充盈压。收缩力是我们通常在急性期的调控的靶点，但没有安全有效的治疗方法可长期促进收缩力改善。这使得心室肥大成为心力衰竭治疗的前沿地带，是一个尚未被有效开发的靶点，事实上，它违背了我们的直觉。

　　这就是说，心室肥大涉及心肌细胞和心室的其他细胞成分的去分化和全面重新编程，认识到这一点非常重要。虽然，心肌细胞体积增加和随之而来的左室质量增加是标志性特征，在这些细胞中同时发生了大量分子事件。这里，我们提出强有力的流行病学和临床前数据提示了心肌肥大的不良后果。这些数据，至少是展现了靶向治疗心肌肥大的前景。

　　近年来，我们理解病理性心肌肥大重构及其靶向治疗方面取得了很大进展。我们认为，压力超负荷诱导的肥大性改变出现临床预后的恶化，心肌肥大是不可缺少的关键环节。心肌肥大短期内可能是有益的，但长期维持成为显著不利的因素。它类似于β肾上腺素和RAAS激活的反应，我们现在竭尽全力进行阻止和抑制，但最初看来似乎有悖常理。我们认为，心肌肥大相似，并且患者可能从这种慢性的长期的肥大反应衰减中明确受益。

反方观点：抑制心肌肥大并非临床良策

　　最初，心脏肥大定义为直接观察到的心肌重量增加，并将其主要归因于心肌细胞重量的增加。在生理或病理性应力持续增加的情况下，心肌细胞增生伴发心脏重构，但同时也有其他类型细胞的改变，包括细胞内和细胞外结构、蛋白质表达、信号转导途径和能量代谢的变化以及血管增生等等。心肌肥大只是心肌重构的表现之一，该术语已经过于简化，但也包括了心脏对压力反应的所有其他方面。传统的观点认为，心肌超负荷导致心肌肥大经由肥大心肌来减小应力是一种适应性。相对于运动诱导的心肌大，病理性心肌肥大与心室功能降低导致了心力衰竭。因此认为，应在压力超负荷阶段阻止心肌肥大的发展。10年前这一观点被提出，大量的实验研究报告相继发表，对结果的重新评价是必要的。在分析这些研究之前，我们先看一下在过去的30年时间适应性肥大概念的演变。我想起了被遗忘的一些重要内容和解释，这会使得我们理解，对于压力负荷诱导的心肌肥大的管理，抑制肥大可能不是最佳治疗策略。

生理性肥大VS.病理性肥大

　　年，Meerson教授首先发表了对导致心力衰竭的心肌肥大过程的完整分析报告。年，Levy等发表的文章中将心肌肥大的概念作为一种自适应机制来阐述，这是一个重大转折。FraminghamHeartStudy的人群分析表明，左心室肥大与心血管死亡事件发生率增加相关。左心室重量所提供的预后信息超出了传统的心血管危险因素。根据这一理念，转基因动物的药物干预或研究对肥厚的概念作为一种适应机制提出了挑战。有人提出，并非心室肥大在适应心室超负荷，它被还认为是与心血管疾病风险增加有关的病理过程。不过，也有人认为，如怀孕或运动训练过程中观察到的一部分心室肥大不是病理性的，因为，没有导致心力衰竭。相对于压力或左心室的容量超负荷引起的病理性肥大，这些心肌肥大被称为生理性肥大。病理性和生理性肥大的鉴别也基于肉眼和显微镜下解剖。向心性左心室肥大多由压力过载引起，心肌横向生长同时保持长度恒定（不对称性肥大）。相反，运动性反应的结果是心肌细胞在纵向和横向方向成比例生长（对称性肥大）。

预防压力超负荷诱导的心肌肥大有益吗

　　Akhter等的最初研究表明，抑制心肌肥大可以阻止心室扩张和组织学病理性改变，但未对心功能和预后评估。钙调磷酸酶是许多研究的靶点，但抑制其他受体或通路被证明能够阻止肥大，不影响心室功能或者改善。这是在针对参与肥大过程多途径的情况下。

　　一些研究则表明，抑制心肌肥大可能是有害的。一些研究显示，钙离子拮抗剂在抑制肥大的发展过程中产生了有害的作用。其他基因的抑制或敲除方法也被已证明是有害的。虽然，这些研究的病例数量比较少，但对于抑制肥大可能是有益的结论提出了质疑。的确，这些研究存在很多的局限性。

研究中的局限性

　　虽然，许多研究强调抑制肥大对压力超负荷肥大的心功能产生有利的影响，我们还需要回答若干问题，才可以得出结论，特别是对主要终点、生存率等的影响，还有待针对用不同病因、不同相关的病理学临床情况下通过大型试验评价。在这方面，我们可以注意到，所有的实验研究对象是永久休息状态的动物。适应正常的生活与运动的心肌肥大动物模型未被涉及。

　　尽管有这些限制，仍可以明确的是，心肌肥大是心血管疾病的危险因子。阻断其发展的探索可能会随之出现诸如寻找有害的细胞内信号转导途径的相关策略。然而，心室不仅由心肌构成。涉及肥大有害影响的其他可能的因素还很多。这可以提供在心肌肥大管理中新的治疗选择。

心肌肥大作为心血管风险因素：可能涉及的因素

　　许多因素在肥大病理进程中发挥作用。压力超负荷心肌肥大的纤维化进程中，心肌灌注、纤维化、细胞结构和代谢改变及炎症起着重要作用。旨在抑制这些过程的临床策略，如使用牛型结核分枝杆菌卡介苗，被证明能够降低腹主动脉狭窄诱导的心肌肥大和纤维化。抑制肥大的方法可能是有益的，部分是通过阻断上游的炎症反应，特别是当过载的诱导非常强烈时。

总结

　　并非仅仅是心肌细胞增生所致心肌左心室重量的增加，左心室肥大是由不同的结构成分（主要是新生血管，纤维化和心肌细胞及其细胞内的细胞器）不协调的生长产生。单纯抑制肥大的干预措施不能仅仅评价其有益或有害，可以具有两方面的作用，这取决于刺激（压力超载的强度以及其持续时间等）的特性。如上所述，例如，在许多情况下，成纤维细胞的刺激诱导的纤维化是不利的，但某种程度的纤维化可能是必要的，并且成纤维细胞刺激允许与心肌细胞的交互对话。同样，心肌细胞肥大可能产生不成熟的细胞内结构成分而产生有害作用，但也会出现室壁应力适应。因此，虽然心肌肥大是一个独立的心血管危险因子，抑制其发展可能在某些情况下是有害的。相反，我们可以探索新的治疗策略以协调构成心室的不同成分的生长（图）。

　　我们看到，两位专家的观点有共同之处。他们对大量的流行病学文献进行了论证，再加上大规模临床前研究证据，证明负荷诱发心室肥大属于适应不良。触发心室肥大几个信号通路可以有效阻断，并且可能有益。整个过程会有瀑布反应，虽然相对较少，抑制手段常常失效。

　　其中，我们需要 　　虽然，肥大进程的管理被许多研究证明有益，但谨慎地说，这些证据和手段不能被应用到各种形式的心肌肥大。心肌收缩力增强与心室壁厚度增加相悖。当室壁应力增加时，收缩力增加是维持正常心功能的需要。在患者存在冠状动脉疾病等的情况下，延长的收缩力增加将引起心肌缺血，是有害的。针对心肌肥大病因的替代策略，如心室辅助装置或RAAS和β肾上腺素抑制，间接导致肥大的消退。新的治疗方法能够改变心室不同构成要素，会更好地保护心肌细胞，较抑制肥大更有效，是有前途的干预方法。

（来源：《国际循环》编辑部）

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