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缺血性心脏病是世界范围内影响人类寿命的最主要的原因。通过经皮冠状动脉成形术、冠状动脉搭桥术等方法及时恢复缺血心脏的血流，即再灌，是最有效的防治心脏缺血损伤的手段。但是再灌本身又会引起新的心脏损伤，称为“缺血/再灌损伤”。目前临床上对心脏缺血/再灌损伤的防治尚无有效的方法。年2月14日，北京大学医学部心血管研究所的张岩研究员与北京大学未来技术学院肖瑞平教授的团队合作在CirculationResearch在线发表了题为“TargetingCaMKII-δ9AmelioratesCardiacIschemia/reperfusionInjurybyInhibitingMyocardialInflammation”的研究论文，探讨了特异性抑制CaMKII-δ9在心脏缺血/再灌损伤中的保护作用。该团队的前期研究已经证明CaMKII-δ是心肌缺血再灌损伤中的关键作用分子，而且其不同剪切体对于心肌细胞的存活作用不同。其中，CaMKII-δ2促进细胞死亡，CaMKII-δ3促进细胞存活。近期该研究团队更是首次提出CaMKII-δ9亚型是人类心脏中最主要的CaMKII的可变剪切体，并发现该剪切体能够显著引起心肌细胞的死亡。在本研究中，研究者利用大鼠乳鼠心肌细胞(NRVM)、人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞以及小鼠在体心脏损伤模型，探究特异性抑制人心脏中含量最为丰富的死亡型CaMKII-δ9而保留保护型CaMKII-δ3是否能够明显保护心脏缺血/再灌损伤及其后续的心肌重构和心衰。首先，研究者利用CaMKII-δ9shRNAtg小鼠以及Exon16KO小鼠分别进行急性、慢性缺血再灌处理，经检测发现CaMKII-δ9特异敲低或敲除的小鼠均呈现出显著的保护作用，且与非选择性抑制CaMKII-δ相比，特异性抑制CaMKII-δ9亚型能够产生更强的保护作用。接下来，由于炎症在缺血再灌损伤中扮演着重要角色，研究者在敲低了CaMKII-δ9的NRVM以及经过急性缺血再灌注处理的CaMKII-δ9shRNAtg和Exon16KO小鼠中检测到，炎症因子IL-6、MCP-1、IL-1的表达水平显著低于对照组。同时，在NRVM以及小鼠中过表达CaMKII-δ9显著增强了炎症因子IL-6、MCP-1、IL-1的表达水平以及炎症细胞的浸润程度(CD68阳性率)，且强度强于已知的CaMKII-δ2。结果表明，敲低CaMKII-δ9对缺血再灌损伤的保护与炎症有密切联系。下一步，为了探究CaMKII-δ9激活炎症的机制，研究者对经典炎症通路NF-κB进行了检测。研究发现，NF-κB的抑制剂PDTC能够显著降低NRVM以及CaMKII-δ9tg小鼠心脏中的炎症水平。研究者进一步对该信号通路中的主要作用分子IKK以及IκBα分别进行检测。结果显示，CaMKII-δ2与CaMKII-δ9引起IKK相同水平的磷酸化，且IKK抑制剂能够显著逆转CaMKII-δ2所诱导的炎症反应，却只能部分抑制CaMKII-δ9所引起的炎症。同时，在细胞水平以及动物水平过表达CaMKII-δ9显著降低IκBα的蛋白水平，且该降低水平能被MG所逆转。体外酶活反应体系结果表明：CaMKII-δ9能够直接磷酸化IκBα。因此，与CaMKII-δ2只能磷酸化IKK不同，CaMKII-δ9调控心肌细胞炎症是通过同时磷酸化NF-κB通路的IKK及IκBα，并造成后者的降解，从而引起NF-κB通路活化和心肌细胞的炎性反应。最后，研究者通过CaMKII-δ不同截短体质粒与IκBα的Co-IP试验，发现CaMKII-δ9特有的肽段(exon13-16-17)是其特异性结合IκBα的基础，而其他常见的CaMKII-δ可变剪切体，包括δ1、δ2和δ3，均不具备上述调控功能。同时，研究者在人胚胎干细胞诱导分化的心肌细胞中验证了特异敲低或敲除CaMKII-δ9显著降低炎症水平。综上，此工作首次揭示了一种全新的CaMKII-δ9依赖的心肌细胞炎症调控机制及其在心脏缺血/再灌损伤中的作用。该研究提示特异性抑制CaMKII-δ9能够通过阻碍NF-κB信号通路活化，减轻缺血/再灌引起的心肌炎症、心脏损伤以及心力衰竭，为临床上防治心脏缺血/再灌损伤和其他相关心血管疾病提供了新的靶点。北京大学未来技术学院姚缘、李璠和张茂为该论文的共同第一作者，北京大学医学部心血管研究所的张岩研究员为该论文的通讯作者。原文链接：

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