徐亚伟

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医学博士，教授，主任医师，博士研究生导师，上海市劳动模范，上海市首届十大仁心医师...

1心肌肥厚的简介

　　心肌肥厚是心脏在长期压力负荷或容量负荷情况下发生的反应。在这种状态时心肌细胞逐渐肥大，在肥大的同时还伴随着体内激素水平、分子表达、细胞结构等一系列改变，这一系列改变如无法在短时间内改善，最终会导致心脏扩张，心肌收缩及舒张功能下降，从而导致心力衰竭。因此，如果能在心肌肥厚的早期阶段将其逆转，则可能将心衰的可能性扼杀在萌芽中，从而改善患者的预后。也正因为如此，目前心肌肥厚的相关分子调控机制研究仍非常火热，近些年随着mircroRNA等小分子非编码RNA的研究热潮，我们对心肌肥厚的分子机制认识也越来越深，本文将着重阐述近年来心肌肥厚领域最新的发现及进展。

2心肌肥厚的细胞内信号转导通路

　　心肌细胞在接受细胞外信号刺激后，可通过心肌细胞膜上的受体介导心肌细胞内一系列转导通路的活性改变，而这一改变会通过调控蛋白质合成或降解从而调控心肌细胞的体积，最终导致心肌细胞肥大1。这其中研究最彻底、最重要的信号通路包括：MAPK信号通路、IGF1-PI3K-AKT信号通路、NFκB信号通路及钙离子相关信号通路2。由于上述信号通路的重要性，越来越多的研究聚焦于发现调控上述信号通路的新型分子的研究中。而徐亚伟课题组在近期的研究中发现了多个与MAPK、PI3K-AKT及NFκB信号通路相关的信号分子。首先我们发现维生素K依赖型分泌蛋白GrowthArrestSpecific6（GAS6）可通过与其受体AXL结合后激活下游MEK1/2-ERK1/2-GATA4信号通路，从而促进心肌肥厚的发生发展，这一发现提示我们抑制GAS6的表达或活性可能将是未来抑制心肌肥厚的新型治疗靶点3。另外我们的研究还发现了具有磷酸酶活性的蛋白分子DualSpecificProtein12（DUSP12）可通过JNK去磷酸化作用从而减少肥厚心肌细胞的凋亡，最终改善肥厚心脏的收缩功能4。线粒体功能对心肌肥厚的发生发展起重要作用，我们的研究还发现线粒体内膜转运蛋白TIM50可通过改善氧化应激从而改善TAK1-JNK/P38信号轴，从而改善心肌肥厚表型及心功能5。这3个蛋白均是国际上首次发现的MAPK信号通路相关调控蛋白。此外，我们还发现了核内转录调控蛋白SmadNuclearInteractingProtein1（SNIP1）可通过抑制核内NFκB的转录活性从而改善肥厚心肌细胞的凋亡及纤维化，从而改善心脏功能6。这一系列的研究也再次证明了MAPK及NFκB信号通路在心肌肥厚中的重要调控作用。

　　能量代谢在心肌肥厚向心衰发展过程中起着重要的作用。既往大量文献显示在心肌肥厚向心衰的发展过程中能量代谢起到关键作用。而细胞内调控能量代谢的核心分子AMPK也被大量报道与心肌肥厚的发生发展密切相关。最新有2篇相关研究相继发表，其中一篇显示Sirt2蛋白分子可将AMPK关键上游蛋白LKB号位点赖氨酸去乙酰化，从而导致LKB1被磷酸化激活，并接着激活AMPK信号通路，最终改善老年及AngII诱导的心肌肥厚7。而另一篇文章中，作者合成了一种泛AMPK激动剂-----MK。该激动剂可强力的、持久的、胰岛素非依赖的改善高血糖，并且没有发生低血糖效应。同时会导致心肌肥厚，但并未出现心脏相关的后遗症8。这一研究结果提示我们，过度激活的AMPK可能反而会诱导心肌肥厚的发生发展，这可能与细胞内能量代谢过度激活后导致细胞内蛋白质合成增加相关。因此，AMPK对心肌肥厚究竟是保护作用还是恶化作用仍需要进一步深入的机制研究。

　　近些年，对于非编码RNA的研究逐年增多，在心肌肥厚及心衰领域也有许多相关的研究证实，非编码RNA在心肌肥厚及心衰的调控中起到非常重要的作用。近2年，越来越多研究论文发现了许多新的非编码RNA对心肌肥厚起到调控作用，而这些研究也对未来心肌肥厚调控机制的研究奠定了理论基础。年李红良教授团队通过转录组测序及分析发现了长链非编码RNA——心肌肥厚相关表观遗传学调节因子（chaer）对心肌肥厚具有重要的调控作用。利用CRISPR-Cas9技术将小鼠体内chaer敲除后，小鼠在基线状态下没有出现任何心脏功能及结构改变。而在压力负荷诱导的心肌肥厚模型中，chaer敲除小鼠表现出心肌肥厚的明显减轻，伴随着心功能改善。而在机制方面，研究者发现chaer可PRC2的催化亚基相互作用，从而抑制PRC2介导的心肌肥厚相关基因启动子区组蛋白H3的27位赖氨酸甲基化，从而抑制相关基因的表达，导致心肌肥厚相关病理基因的过度表达，最终致使心肌肥厚表型恶化9。该研究首次证实了在病理性心肌肥厚的发生发展早期，长链非编码RNA对于相关病理基因的调控起到重要作用。此外近期发表在PNAS上的文章也再次提示MicroRNA-1在心肌肥厚中的重要作用，该文章首次正式了MicroRNA-1对线粒体内钙离子内流相关蛋白复合体MCUC的调控作用，可通过抑制其表达从而调控心肌肥厚的发生发展10。该文章首次将心肌肥厚中重要的调控因素：线粒体功能、钙离子流动及MicroRNA联系起来，将对未来非编码RNA对心肌肥厚及心衰的调控领域的深入研究打下坚实的基础。

作者：赵逸凡徐大春徐亚伟

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