杨桐　郑宏　王江

乌鲁木齐，新疆医院麻醉科（杨桐、郑宏、王江）

国际麻醉学与复苏杂志,,38(04):-.

DOI：10./cma.j.issn.-4..04.

基金项目：新疆维吾尔自治区自然科学基金

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REVIEWARTICLES

过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ,PPAR-γ）为核激素受体超家族中的一员，由激动剂激活后参与一些重要生物活动的基因调节。动物实验证明，PPAR-γ激动剂具有减轻心肌缺血/再灌注损伤（myocardialischemia/reperfusioninjury,MI/RI）作用，能够减少心肌凋亡，提高心脏功能，但其心肌保护机制尚未完全明确。本文就与PPAR-γ激动剂减轻MI/RI作用机制相关的实验研究作一简要概述。

PPAR-γ及激动剂简述

过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors,PPARs）亚型包括PPAR-α，PPAR-β/δ和PPAR-γ，表达于人和啮齿类动物的大部分组织中。PPARs激活后与维甲类X受体合成异二聚体，再与靶基因启动子的DNA序列——PPAR反应元件结合，激活或抑制相关基因的转录。

各亚型在体内的分布有所不同，PPAR-α和PPAR-β/δ主要存在于肝、心脏、肾、骨骼肌等脂肪酸氧化水平高的器官，PPAR-γ则主要存在于脂肪细胞和巨噬细胞中。PPAR-γ也有3种亚型——PPAR-γ1、PPAR-γ2和PPAR-γ3。其中PPAR-γ1广泛表达于心脏、肌肉和肾，PPAR-γ2在脂肪细胞中大量表达，并对脂肪细胞具有相对特异性，PPAR-γ3则表达于巨噬细胞中。PPAR-γ主要涉及脂肪的形成和储存、炎症控制，细胞凋亡以及增加胰岛素敏感性和葡萄糖利用率。

PPAR-γ激动剂主要有内源型和合成型两种。前者主要为一些脂肪酸代谢产物，如花生四烯酸、前列腺素等，其中前列腺素D2代谢产物15-脱氧-前列腺素-J2（15-deoxy△12,14-prostagalndinJ2,15D-PGJ2）是PPAR-γ的强效激动剂。合成激动剂中最主要的为胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类药物。

PPAR-γ与MI/RI

PPAR-γ与MI/RI的实验研究

恢复缺血心肌的血液灌注，能够降低急性心肌梗死的发生率和患者病死率，但随后发生的再灌注损伤，却容易产生急性心力衰竭和恶性心律失常等一系列严重并发症。MI/RI的发生机制主要为心肌能量失衡、炎症反应、血管内皮功能紊乱和细胞坏死凋亡等。

研究表明，PPAR-γ表达于人和啮齿类动物的心肌中，其激动剂如罗格列酮等能够降低啮齿类动物MI/RI后的心肌梗死面积并且改善心脏收缩功能。除此之外，其他一些关于MI/RI的心肌保护策略中也发现其保护作用可能与PPAR-γ的活化有关。

Wayman等使用了5种不同的PPAR-γ激动剂，且都具有减轻MI/RI作用，其心肌保护作用可能是通过：

①活化PPAR-γ和PPAR-α；

②增加血红素氧化酶-1（heme-oxygenase-1,HO-1）的表达；

③抑制NF-κB的活化来实现的，其中激动剂15D-PGJ2减轻MI/RI的作用最强，且为剂量依赖。

除正常心肌，罗格列酮在代谢异常心肌中也具有心肌保护作用，实验证明，罗格列酮能够在血脂异常心肌中也发挥减轻MI/RI作用。Lotz等探究了远隔缺血预处理和吸入麻醉剂预处理的心肌保护机制，实验中使用PPAR-γ阻断剂——GW，明显弱化了这两种预处理的心肌保护作用，说明其保护机制可能与PPAR-γ的活化有关，两种预处理方法都能够增加心肌中15D-PGJ2的含量。

Sivarajah等则证明GW能够废除环格列酮的心肌保护作用，单独使用GW可使心肌梗死面积扩大表明缺血/再灌注损伤本身能够活化PPAR-γ从而产生心肌的自我保护作用，其实验还证明内毒素（脂多糖）预处理的延迟心肌保护作用可能与产生内源性PPAR-γ激动剂——环氧合酶-2衍生的类花生酸有关。

需指出，Xu等在以猪为实验对象的缺血/再灌注模型上急性使用曲格列酮——缺血前1h静脉注射后，发现曲格列酮不仅对心脏收缩功能和能量代谢未起到保护作用，反而增加了心脏发生心室纤颤的风险。其原因可能在于短期使用曲格列酮会影响心肌离子通道功能进而导致心律失常。同时有研究结果显示长期使用罗格列酮的2型糖尿病患者发生心衰和心肌梗死的风险有所增高。

PPAR-γ减轻MI/RI可能的机制

减轻细胞炎症损伤

PPAR-γ活化后能够在严重的全身炎症反应中起到抗炎的保护作用。缺血/再灌注时产生的氧自由基、细胞因子和促炎因子能够诱导冠状动脉内皮细胞产生大量黏附分子，吸附中性粒细胞和单核巨噬细胞引发特定的细胞间级联反应，最终导致血管内皮功能紊乱、血供障碍、细胞坏死和凋亡。

PPAR-γ活化后通过阻止IK激酶的磷酸化来减少NF-κB抑制蛋白的降解，NF-κB抑制蛋白则能够阻止NF-κB的转录，最终使CD11b/CD18、细胞间黏附分子-1、单核细胞趋化因子-1和P-选择素等表达下降，控制炎症细胞与内皮细胞间的相互作用，减少缺血心肌中炎症细胞的聚集，抑制缺血/再灌注造成的炎症反应。

活化磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide3-kinase/proteinkinaseB,PI3K/Akt）

Akt能够抑制凋亡蛋白，在细胞促活通路中起关键作用，实验表明化学性质不同的PPAR-γ激动剂都能够提高Akt的磷酸化水平。Zingarelli等的研究中证实15D-PGJ2能明显增加再灌注后心肌中Akt的磷酸化水平，且这一作用不被GW所阻断，说明15D-PGJ2激活Akt不依赖PPAR-γ。

Yasuda等的研究中使用PI3K的阻滞剂——渥曼青霉素，使吡格列酮减少心梗面积的作用减弱，说明吡格列酮可以通过激活PI3K来减少梗死面积。同样，Birnbaum等的细胞培养实验表明吡格列酮能明显增加缺氧/复氧后细胞中的Akt磷酸化水平，但该效应被渥曼青霉素而不是被GW所阻断，提示吡格列酮升高Akt磷酸化水平依赖PI3K而非PPAR-γ。

而Morrison等的研究中罗格列酮治疗组较对照组Akt的磷酸化水平有明显提高，且这一作用可以被GW所阻断，则提示罗格列酮能够依赖PPAR-γ来活化Akt。关于PPAR-γ激动剂和促活通路PI3K/Akt在MI/RI中的相互作用关系有待进一步的动物实验来证实，其中不同PPAR-γ激动剂可能会对PI3K/Akt产生不同影响，PPAR-γ激动剂除会依赖PPAR-γ产生作用外，或许还会通过其他心肌信号通路产生更广泛的生物学效应。

调节丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）

MAPK家族主要由细胞外信号调节激酶（extracellularsignal-regulatedkinase,ERK）、c-Jun氨基末端激酶和p38激酶组成，其与免疫反应、细胞增殖和凋亡等诸多细胞活动有关。研究表明，罗格列酮能降低c-Jun氨基末端激酶的磷酸化水平，减弱活化蛋白-1的DNA结合活性，并通过调节MAPK信号通路的平衡（活化ERK，抑制p38激酶活性），减弱硝化应激，抑制髓过氧化物酶活性，减少心肌凋亡，有助于缺血/再灌注心脏功能的恢复。

同样，吡格列酮可通过PPAR-γ途径活化ERK，从而使下游的环氧合酶-2表达增加，在心肌保护的后期阶段，环氧合酶衍生物通过增加有细胞保护作用的前列腺素产物含量，进而降低心肌凋亡和心肌梗死面积。

抑制1型血管紧张素Ⅱ受体（angiotensinreceptorsⅡtype1,AT1）

MI/RI时心肌中AT1的表达上调能够降低心脏收缩功能，并参与MI/RI的病理进程，实验中使用AT1拮抗剂能够减轻MI/RI。罗格列酮能降低缺血/再灌注小鼠心肌中AT1的mRNA水平，并提高2型血管紧张素Ⅱ受体的mRNA水平，但2型血管紧张素Ⅱ受体具体是如何进一步发挥减轻MI/RI的心肌保护作用需进一步实验证实。

抑制微小RNA-29（microRNA-29,miRNA-29）

微小RNA是一种小分子非编码RNA，可抑制翻译，降解mRNA，负性调节基因的表达，与心室重构、心肌肥厚、心衰等疾病的发生发展有关。miRNA-29的过表达能够减弱心肌细胞活性，促使心肌细胞死亡，同时降低抗凋亡蛋白髓细胞白血病因子-1的蛋白水平。动物实验中，吡格列酮能够抑制miRNA-29的表达，提高Akt的磷酸化水平和髓细胞白血病因子-1的蛋白水平，同时减弱细胞凋亡蛋白酶-3的活化，从而在MI/RI时保护心脏功能。

上调HO-1

HO-1作为主要的热休克/应激反应蛋白，能够减轻细胞氧化应激。缺血/再灌注损伤可导致HO-1的表达上调，从而促使抗氧化剂胆红素和一氧化碳的形成，对氧化应激进行调节。因此，上调HO-1可产生减轻缺血/再灌注损伤的作用，实验证明，15D-PGJ2能够通过不依赖PPAR-γ的方式提高人心肌细胞中HO-1的表达水平，罗格列酮可提高小鼠MI/RI时心肌中的HO-1水平。

结语与展望

综上所述，PPAR-γ激动剂减轻MI/RI的心肌保护作用机制涉及诸多保护通路，且各通路之间互有关联。同时，实验中的实验对象、缺血/再灌注模型、PPAR-γ激动剂种类和给药方式等相关因素都会对最终研究结果产生一定影响。

除此之外，PPAR-γ激动剂可能会对心肌中其他PPAR亚型产生作用；其次，PPAR-γ能量调控功能在减轻MI/RI中的作用也少有实验研究涉及。这些都限制了PPAR-γ激动剂作为减轻MI/RI药物在临床上的应用。

因此，理清PPAR-γ与其他心肌保护通路之间的关系，明确PPAR-γ激动剂与各亚型之间的相互作用，进一步探究PPAR-γ对再灌注心肌能量的调控，将对深入阐明PPAR-γ及其激动剂减轻MI/RI的作用机制，促进PPAR-γ激动剂作为心肌保护药物的临床应用带来可能性。

国际麻醉学与复苏杂志

主管：中华人民共和国

国家卫生和计划生育委员会

主办：中华医学会徐州医学院

ISSN：-4CN:32-/R

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