在年心力衰竭国际学院福州站活动中，来自医院的谢强教授带来了题为“正性肌力药在心力衰竭中的应用”的精彩报告。

一、心衰概况

心力衰竭5年生存率低

晚期心衰患者的生存率

近年来发表的重要心衰指南

◆欧洲心脏病学会急性和慢性心衰的诊断和治疗指南、

◆美国心脏病学会及美国心脏病学院基金联合推出ACCF/AHA心衰治疗指南、

◆欧洲心脏学会心力衰竭委员会、欧洲急诊治疗学会和流行病学急诊治疗学会联合制定的急性心衰院前和院内早期管理共识

◆中华医学会公布的中国心力衰竭诊断和治疗指南

心衰的自然病程（AHA心衰分期）

心衰的药物及非药物治疗

◆利尿剂

◆转换酶抑制剂

◆β阻滞剂

◆醛固酮抑制剂

◆强心甙

◆血管扩张剂

◆正性肌力药物

◆抗凝

◆抗心律失常

◆氧

◆超滤、血液透析

◆再血管化（介入或手术）

◆外科手术（二尖瓣修补等）

◆双心室起搏(CRT)

◆ICD

◆CCM

◆心室辅助装置

◆人工心脏

◆心脏移植

二、正性肌力药物

1.正性肌力药物定义

正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩的强度和频率增加的药物。

2.正性肌力药物在心衰治疗中的地位

[1]

◆I级推荐：心源性休克的患者暂时经静脉给予正性肌力药维持体循环灌注和保护终末器官的功能，以便过渡到接受明确的治疗（例如：冠脉血运重建，机械循环支持和心脏移植），或为纠正诱发心脏的病因赢得时间

◆IIa级推荐：心衰进展期的患者经指南导向的药物治疗和装置治疗仍然无改善，拟行机械循环支持和心脏移植，持续给予正性肌力药，作为过渡治疗

◆IIb级推荐：严重收缩性心衰患者存在低血压和低心排量，为了维持体循环灌注，保护终末器官功能，短期持续静脉注射正性肌力药也是合理的

◆IIb级推荐：顽固性心衰患者尽管接受优化的指南导向的药物治疗和装置治疗，病情仍进展，无法接受机械循环支持或心脏移植，长期持续静脉注射正性肌力药可以考虑作为替代疗法

正性肌力药物在收缩性心衰治疗中的应用

[2]

3.正性肌力药物分类

按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分

◆Ⅰ类：增加细胞内的cAMP浓度

◆Ⅱ类：影响离子泵和离子通道

◆Ⅲ类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放；

◆Ⅳ类：通过以上多种机制作用

Ⅰ类正性肌力药物

Ⅰ类：?-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度

cAMP→蛋白激酶A→调节蛋白的磷酸化→钙的摄取和利用→增加心肌的收缩力

◆1.不同的?肾上腺素能受体激动剂不仅是对α、?的选择性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应

◆2.衰竭的心脏，对于?肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏

?-肾上腺素能受体激动剂

代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）

作用机制：兴奋β1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强

药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤时的心室率；增加心肌耗氧量

副作用：室性心动过速和室性早搏增加

有关多巴酚丁胺的临床研究

FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应用多巴酚丁胺增加死亡危险

O’ConnorCM,GattisWA,UretskyBF,etal.Continuousintravenousdobutamineisassociatedwithanincreasedriskofdeathinpatientswithadvancedheartfailure:insightsfromtheFlolanInternationalRandomizedSurvivalTrial(FIRST).

AmHeartJ;:78–86.

肾上腺素/去甲肾上腺素

◆肾上腺素是一种非选择性的α、?受体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动?受体，导致心率和心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时候，激动周围血管的α1受体和心脏的?1受体，导致血压的升高

◆去甲肾上腺素通过刺激心脏的?1受体增加心率和心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激α受体，升高血压

◆去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的?受体的激动作用，总体的血流动力学作用是升高血压

磷酸二酯酶抑制剂

代表药物：米力农(Milrinone)

作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力增强

药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗氧量

副作用：低血压、心律失常

米力农治疗AHF的临床疗效：安慰剂对照研究

[3]

OPTIME-CHF研究

Ⅱ类正性肌力药：洋地黄类

心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶

◆正性肌力

◆负性频率

◆负性传导

神经内分泌作用：

◆抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低

◆抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降

Ⅲ类正性肌力药

◆Ⅲ类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起到增强心肌收缩力的作用

◆左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加心肌收缩力，起到正性肌力作用

◆左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力

◆药代动力学特点：原药半衰期约为1小时；活性代谢物半衰期长达75-80小时，药物效应可持续一周

心肌收缩机制动态图示

左西孟旦的Ca2+增敏作用

开放血管平滑肌细胞膜ATP敏感性的K通道

KATP开放剂具有扩张微血管的独特作用

左西孟旦药理作用

左西孟旦药代动力学

◆左西孟旦半衰期1.5h

◆其活性代谢物OR-半衰期80h

◆停药后2天活性代谢物达到血浆峰浓度，血流动力学效应与左西孟旦相似

◆活性代谢物的作用可以持续至停药后的7-9天

左西孟旦VS传统正性肌力药物

左西孟旦的指南推荐

[4]

正性肌力药的指南推荐

左西孟旦的临床研究

LIDO研究

[5]

◆研究目的：

比较24小时静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对重度低心排血量心衰患者血流动力学及临床预后的影响

◆研究性质

随机、双盲、平行组对照研究

◆用药方法

左西孟旦：10min24μg/Kg负荷量+0.1μg/Kg/min维持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min

◆研究终点

1.左西孟旦改善血流动力学优于多巴酚丁胺

2.左西孟旦降低6个月病死率

3.左西孟旦安全性良好

左西孟旦国内Ⅱ期临床试验

[6]

左西孟旦疗效优于多巴酚丁胺

[7]

左西孟旦与其他药物联用

1.左西孟旦联用多巴酚丁胺

[8]

2.左西孟旦联用多巴酚丁胺

[9]

三、左西孟旦

改善远期预后？

荟萃分析：左西孟旦对病死率和住院时间的效应

[9]

左西孟旦降低了病死率

专家共识：间断重复使用左西孟旦治疗慢性进展性心衰

[10]

1.荟萃分析：重复使用左西孟旦显著降低死亡率

2.间断重复应用左西孟旦的适应症

3.慢性进展性心衰推荐的剂量与方法

左西孟旦用于治疗右心衰为主的患者

[12]

肺高压患者重复输注左西孟旦

[13]

1.试验方案

◆Patients

1.signsofrightheartfailure,meanrightatrialpressure(mRAP)≥4mmHg,andedemaorjugularvenousdistensionwithinthepast6months;

2.NewYorkHeartAssociation(NYHA)classIIItoIVsymptomsduetopulmonaryhypertensiondespiteoptimizedmedicaltherapy;

3.decreaseinmeanpulmonaryarterypressure(mPAP)≥20%byinvasivetestingofvasodilatorreactivity;and

4.mPAP≥30mmHgatbaseline.

◆StudyDrugAdministration

1.Afterthebaselinehemodynamicmeasurements,thestudydrugwasinitiatedwithaloadingdoseof12μg/kginfusedover10minutes,followedbyacontin-uousinfusionof0.1μg/kg/minfor50minutes.Ifthisinitialdosewaswelltolerated,therateofinfusionwasincreasedto0.2μg/kg/minandmaintainedfor23hours.Dosereductionto0.1μg/kg/minwasallowedintheeventofhypotensionortachycardia.Theregimenfollowedtheposologyinsystolicheartfailurepatients.

2.Thestudydrugwasthenreadministered4timesat2-weekintervalsasacontinuousinfusionof0.2μg/kg/minfor6hours.

2.左西孟旦安全有效治疗肺高压

◆本研究中左西孟旦耐受性良好，未观察到非预期或无既往记录的不良事件。

◆左西孟旦可有效治疗多种病因引起的肺动脉高压。重复给药时，疗效持续明显，无耐药表现。

◆尚需大规模临床研究进一步证实。

围术期应用左西孟旦专家共识

[14]

1.建议哪些患者人群使用？

2.如何避免/降低不良反应？

专家共识：左西孟旦的肾脏保护作用

[15]

1.西孟旦具有肾脏保护作用

2.左西孟旦通过多种机制保护肾脏

4.左西孟旦应用小结

适应症：

◆急性失代偿收缩性心力衰竭

◆慢性重症收缩性心力衰竭

◆右心功能不全和肺动脉高压

◆心脏手术围术期收缩功能低

◆有心肌顿抑的心衰

用法用量

1支+ml5%葡萄糖溶液

◆维持剂量：0.1μg/kg/min，在0.05～0.2μg/kg/min之间调节

◆仅当临床需要且SBPmmHg时，给予负荷剂量（10min6～12μg/kg）

◆合并血管活性药物时要注意剂量

心电图、血压、心率

◆1、输液、升压药

◆2、减量

体重80kg以下的患者通常使用1支

左西孟旦的不良反应及禁忌症

参考文献

[1]ACCF/AHA美国心力衰竭管理指南

[2]SohaibTariq,etal.IntJMolSci.,16(12):–

[3]JAMA.;:-

[4]中国心力衰竭诊断和治疗指南

[5]Lancet;:–22

[6]中华心血管病杂志年2月第40卷第2期

[7]AmJCardiol.,94:-.

[8]AnesthAnalg;:-

[9]CritCareMed;40:–

[10]InternationalJournalofCardiology()-

[11]InternationalJournalofCardiology()-

[12]Herz;33:–73

[13]JClinPharmacol;49:-

[14]InternationalJournalofCardiology,Volume,1April,Pages–

[15]CardiovascDrugsTher()21:–

专家简介

年毕业于福建医学院，年考入湖北医科大学，攻读内科学硕士学位，主修介入心脏病学。年考入武汉大学医学院，攻读心脏电生理及心脏介入病学专业。临床主要从事心血管介入诊断和治疗，对冠心病、难治性高血压、顽固性心衰、复杂心律失常等心血管疾病亦有深刻的理解。年起担任医院心内科主任和厦门市心血管病研究所副所长，并赴美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）学习。先后被评为福建省医学学术与技术带头人后备人选（第二层次）,厦门市医学学术与技术带头人后备人选，厦门市青年岗位能手称号和厦门市卫生系统“林巧稚精神奖”称号。发表学术论文30余篇，其中SCI2篇。多次获得福建省和厦门市科技进步奖。

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