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赵兰婷医院本文刊选自年《ESCCardiovascular中文版》第3期。原文出处：BernardI.Levyetal.,Themanyfacesofmyocardialischaemiaandangina.CardiovascularResearch(),–.

心外膜冠状动脉阻塞性疾病是心绞痛的主要病因。然而，许多有心绞痛症状的患者尽管在负荷试验中心电图显示有缺血征象，但是他们具有正常的冠状动脉或有非阻塞性冠状动脉疾病（coronaryarterydisease，CAD）。这些患者除了微血管扩张能力受限之外，他们的冠状动脉微循环对血管收缩刺激非常敏感，此种情况被称为微血管性心绞痛。本综述简要概括了冠状动脉血流量（coronarybloodflow，CBF）和心肌灌注的决定因素和调控因素。之后分析了短暂性心肌缺血的发生机制：包括阻塞性CAD、无心外膜冠状动脉病变时的冠状动脉痉挛和冠状动脉微血管功能障碍，不同组合的结构异常、内皮依赖性和/或非内皮依赖性舒张功能障碍以及疼痛感知增强。最后，我们举例说明了心动过速时的心绞痛发生机制。冠状动脉狭窄部位远端已经动用了冠状动脉舒张储备，重度狭窄部位远端静息时冠状动脉舒张储备几乎耗竭。心率加快使舒张期缩短，并在代谢产物引起的血管舒张无法再增加CBF时降低CBF。心肌耗氧量增加导致临近的正常血管出现代谢性舒张，通过侧支进一步分流了狭窄部位之后冠状动脉血管床的血流。

1．引言

心外膜冠状动脉阻塞性疾病（coronaryarterydisease，CAD）是心绞痛的常见病因。然而，有相当数量的心绞痛患者经冠状动脉造影证实冠状动脉正常或无阻塞性CAD。在一个大型疑诊CAD的患者队列中，择期冠状动脉造影显示仅有37.6%的患者有阻塞性CAD（冠状动脉左主干狭窄≥50%或1支心外膜冠脉血管狭窄≥70%）。39.2%的患者未检出CAD；因此，60%以上的胸痛患者没有阻塞性CAD的证据。但是，在整个队列中，68.6%的患者无创检查（心电图、超声心动图、计算机断层扫描或负荷试验）结果为阳性。

很长一段时间以来，心绞痛症状（通常在负荷试验中心电图证实有缺血）的真正意义令人困惑。年，Cannon和Epstein比较了血管造影显示冠状动脉正常的胸痛患者与无胸痛症状的对照组。前者冠状动脉微循环对血管收缩刺激的敏感性增强，同时心房起搏期间的微血管扩张能力受限。作者将此种情况命名为“微血管性心绞痛”。心外膜冠状动脉是冠状动脉造影中可见的冠状动脉，然而它们仅占整个冠状动脉血管的5%~10%。微循环负责调节冠状动脉血流以适应心脏负荷的变化。由于管径小（直径≤μm），冠状动脉造影无法显示微循环，因此临床上评估困难。在急性冠状动脉综合征早期，尽管最先进的介入技术使我们能够进行快速的冠状动脉再灌注治疗，但是微循环障碍及其造成的心肌损伤常常同时存在，且仍可以在罪犯动脉再通后持续存在。

本文旨在简要概述心肌灌注的决定因素，综述人体短暂性心肌缺血和心绞痛的发生机制，着重探讨了心率的作用。

1.1心肌血流的决定因素及其调节

大的心外膜冠状动脉确保血液由主动脉窦流向心外膜表面，而微循环由主要走行于心室壁内（即壁内）的小动脉、微动脉和毛细血管组成，微循环是进行血流动力学调节以及心肌气体和代谢产物交换的场所。

静息状态下基线心肌耗氧量标准为每克心肌的耗氧量（8~10mLO2/min/g），比静息状态下骨骼肌的耗氧量高20倍。此外，冠状动脉输送氧气的70%~80%被心肌摄取，相比之下骨骼肌为30%~40%。心肌的摄氧量相当大，这是由于毛细血管密度高达0~/mm2，明显高于骨骼肌（~条毛细血管/mm2）。由于静息状态下的心肌摄氧量大，当心肌需氧量增加时，只能相应增加冠状动脉血流量（coronarybloodflow，CBF）。当心脏做功和心肌耗氧量增加时，为了匹配心肌耗氧量的增加，CBF几乎呈线性增加。心肌血流量（myocardialbloodflow，MBF）是指每单位重量心肌每分钟灌注的血流量（mL/min/g），不同于CBF——特定时间单位内经过血管床的血流量（mL/min）。

1.2冠状动脉血流的机械决定因素

心肌收缩使收缩期的CBF减少。因此，动脉灌注主要是在舒张期。与之相反，静脉回流主要是在收缩期，因为心肌的挤压将冠状动脉血液主动泵入静脉端。血管外组织压力主要作用于壁内冠状动脉。如果心肌组织的压力（血管外）高于下游静脉压，心肌内的血管会发生塌陷，从而触发血管瀑布（图1）。CBF则取决于主动脉压与冠状动脉周围血管外组织压之间的差异，与实际的静脉压无关。在长的舒张期内，冠状动脉CBF减少至零，而主动脉压仍然较高，即自身调节时为30mmHg，最大程度舒张时为15~20mmHg。当心率极慢时，冠状动脉压达到零血流压，舒张期末无CBF，MBF最小（图2A）。另一方面，心动过速时舒张期的CBF时间缩短。这对于冠状动脉血流储备（coronaryflowreserve，CFR）下降的CAD患者尤其重要（CFR即最大供血能力，计算为冠状动脉最大程度舒张时的血流量与静息时血流量之比）。冠状动脉循环的瀑布特性解释了为何心内膜下心肌尤其容易发生缺血，原因是其位于冠状动脉循环供血区域的最远端，暴露于最高的组织压。

图1血管外组织压力对跨壁灌注的影响。舒张期（A）的压迫效应与组织压力相关，从心内膜下（Endo）到心外膜下（Epi），组织压力变小。舒张期左室压高于20mmHg的前负荷决定了冠状动脉舒张期灌注的有效反向压力。在收缩期（B），心肌收缩增加了有顺应性的微动脉和微静脉周围心肌组织内的压力。这导致了隐性动脉“回流”，减少收缩期心外膜冠状动脉流入的血流。改编自Hoffman和Spaan。

压力-血流环显示了冠状动脉灌注压与CBF之间的瞬时关系，可以估算得出零血流压。图2B显示了朝着冠状动脉压力轴推算得出的舒张期冠状动脉血流速度。图2B显示了一例ST段抬高型心肌梗死患者的零血流截距升高（估算值为48mmHg）。

图2（左图）冠状动脉闭塞之前和闭塞4s期间的冠状动脉灌注压和血流的代表性描记图，用于确定冠状动脉零血流压（zero-flowpressure，Pzf）。改编自Kiel等。（右图）通过构建冠状动脉压力-速度环和心动周期中舒张期节段的线性回归（黑色），在临床上测定（外推法）一例ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationmyocardialinfarction，STEMI）患者的零血流压。这一自动过程的输出值是零血流压（X轴截距）。注意该STEMI患者的零血流压异常升高。改编自Patel等。

1.3冠状动脉血流的自身调节和代谢调节

冠状动脉灌注压的突然变化导致CBF立刻朝同方向变化。但是，在很宽的灌注压范围内，冠状动脉的自身调节可以通过调整冠状动脉张力来保持CBF不受灌注压影响。当灌注压低于40~50mmHg左右时，冠状动脉血管床充分扩张，此时CBF直接取决于灌注压。随着心脏做功和代谢增加，CBF自身调节平台向更高水平偏移；相反地，当心脏做功和代谢较低时，CBF自身调节平台向更低水平偏移，不过在上述两种情况下，CBF在很宽的灌注压范围内仍然保持稳定（图3）。已知冠状动脉阻力主要来自微动脉（直径~μm）（参考文献16对此进行了综述）。当跨壁压升高和降低时，心内膜下和心外膜下的冠状微动脉（直径μm）出现肌源性反应。血管腔内压力升高引起肌源性收缩，使血管腔直径缩小到小于压力升高前测定的直径，当血管腔内压力降低时则与之相反。这些微动脉的肌源性反应能力对于自身调节至关重要。

图3对照水平（实心圆）和心脏功能下降时（空心圆）的稳态压力-流量曲线。使用三角形绘制了灌注压为40mmHg时的实时压力-流量曲线。改编自Mosher等。

图4显示了冠状动脉张力正常情况下和应用双嘧达莫达到最大程度血管舒张时的微血管压力分布。双嘧达莫增加了间质的腺苷浓度，降低了小动脉和微动脉（μm）压力，升高了微静脉压力。充血状态下，上述微血管节段的阻力（基于压力降幅和血流之比）大约降低了12~16倍。CFR是评价冠状动脉循环总体功能的间接指标，是综合评价大的心外膜冠状动脉和微循环血流的指标。

图4对照水平和输注双嘧达莫时的微血管压力分布。双嘧达莫诱发直径μm以下小血管压力升高，而小静脉压力升高提示冠状动脉微血管阻力再分布。小动脉阻力下降，但静脉阻力不变。改编自Muller等。

为了维持心肌代谢，当心肌做功和耗氧量变化时，CBF应当做出快速调整，以维持充分的心肌灌注和心肌氧供需平衡。此外，无论动脉压如何变化，毛细血管压应当调整并维持在一个相对恒定的水平，以确保有效输送氧气和营养物质且不造成毛细血管水肿或机械损伤。这种代谢控制是CBF调节的另一个重要决定因素，但是其确切机制尚未被完全阐明。最初，局部代谢假说提出心肌氧分压和/或与氧化代谢成比例的代谢产物生成速度决定了CBF的代谢调节，腺苷被视为一种关键的调节代谢产物。然而，估算的心肌间质腺苷浓度并不足以解释心脏做功增加时CBF增加。也有人提出三羧酸循环中柠檬酸脱羧反应生成的二氧化碳（carbondioxide，CO2）和呼吸链生成的与氧耗量成比例的活性氧簇（reactiveoxygenspecies，ROS）是调节冠状动脉的代谢产物。CO2浓度升高导致氢离子（H+）浓度增加——可能直接刺激冠状动脉舒张。形成过氧化氢（Hydrogenperoxide，H2O2）意味着生成了中间产物ROS超氧阴离子（?O2-），另外有一些证据支持内皮细胞的线粒体生成H2O2。血管平滑肌张力主要由膜电位调节，膜电位通过电压门控钙通道控制细胞内的钙离子（Ca2+）浓度。血管平滑肌细胞钾通道开放引起的膜超极化抑制了电压门控钙通道激活，导致Ca2+流入减少和血管舒张。另一方面，钾（K+）通道关闭引起膜去极化，之后血管收缩。三磷酸腺苷（ATP）-敏感性钾通道和电压依赖性钾（Kv）通道参与CBF的代谢调节。H2O2诱发的血管扩张主要由Kv通道介导。另外，H2O2的冠状动脉扩张作用也可能由大电导Maxi-K通道或前列腺素介导。

1.4冠状动脉血流的内皮和神经-体液调节

通过合成和释放多种舒张血管的物质，统称为内皮源性舒张因子（endothelium-derivedrelaxingfactor，EDRF），包括前列腺素、一氧化氮（nitricoxide，NO）和内皮源性超极化因子（endothelium-derivedhyperpolarizingfactor，EDHF），内皮在血管张力调节中起重要作用。EDRF系统舒张血管的功能似乎具有多样性，取决于血管大小。内皮源性NO主要介导相对较大动脉的舒张，EDHF则在调节冠脉微血管张力中起关键作用。

血管壁内皮细胞剪切应力增加是CBF的决定因素之一；剪切应力激活NO的生物合成，之后作用于下层的平滑肌细胞，诱发血管舒张。心肌代谢增强引起代谢性的微动脉扩张反应导致CBF增加，随后诱发内皮剪切应力变化，致使内皮介导的冠状动脉扩张进一步增加CBF。内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期表现，其严重程度与原发或复发心血管事件的风险相关。已知能够降低心血管风险的一些干预手段，例如锻炼或饮食，能够改善内皮功能。

除了局部肌源性、代谢和内皮调控机制之外，CBF还受到交感神经系统的调节，该系统通过激活β-肾上腺素能受体诱发血管舒张，并通过激活α-肾上腺素能受体诱发血管收缩。

图5概括了冠状动脉循环网络的解剖学和功能构成。由于涉及多种因素，因此难以精确地界定参与冠状动脉循环控制和功能障碍的内皮依赖性机制和非内皮依赖性机制的作用。冠状动脉循环的不同组成部分（动脉、小动脉和微动脉）必须协同作用，因此某个组成部分的功能障碍（例如微循环）会在上游血管有所体现。在肥厚型心肌病和高血压等病理情况下，存在影响微循环的解剖学改变（例如微动脉重构和毛细血管稀疏）使得问题更加复杂化。

图5冠状动脉循环的功能解剖学。（A）冠状动脉分支分型。I型的特点是较早发出多支壁冠状动脉。II型是冠状动脉分布到心内膜下心肌和乳头肌，最初发出的分支更少。III型包括了主要供血给心内膜下心肌的较短分支。直径μm即过渡到微循环。从心外膜到心内膜下，心肌组织压力逐渐增加。（B）小动脉对血流依赖性舒张的反应性更强。大的微动脉对血管内压力变化的反应性更强，主要负责冠状动脉血流（coronarybloodflow，CBF）的自动调节。微动脉对心肌内代谢产物浓度的变化反应性更强，主要负责CBF的代谢调节。心外膜冠状动脉在总阻力中的占比可以忽略不计；小动脉占20%，微动脉占比最高，达到40%。调控机制的排序依据在微循环节段总体控制中的重要性。P，冠状动脉压力；Q，冠状动脉血流。经允许改编自Kaski等。

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