北京中科白癜风 http://m.39.net/pf/bdfyy/bjzkbdfyy/

内容提要

缺血性心脏病在全球有着较高的发病率和死亡率。心肌细胞死亡在缺血性心脏病的发病机制中起着核心作用。由于自我替代能力非常有限，死亡的心肌细胞不能从活细胞中得到补充，缺血性心脏病常导致心功能不全、心律失常、心力衰竭和猝死。及时恢复冠状动脉血流，即再灌注，是减少心肌细胞损失的最佳途径。而心肌再灌注可导致心脏进一步损伤，称为缺血/再灌注(I/R)损伤。虽然心脏I/R损伤被认识已经几十年了，但仍没有有效的临床治疗方法可以保护心脏免于I/R损伤。

Ca2+/钙调素依赖激酶II(CaMKII)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调节心脏的各种生物学活动和病理过程，包括膜兴奋性、细胞Ca2+稳态、代谢、基因转录和细胞存活，因此，CaMKII是心肌细胞死亡和心脏损伤的重要调节因子。CaMKII过度激活已被证明与多种心脏病理状况密切相关，如I/R损伤、心肌梗死、心律失常、心肌肥厚和重建和心力衰竭。在动物模型中，抑制CaMKII过度激活可显著缓解这些症状。当前，两种CaMKII抑制剂在研究中被广泛使用，但因副作用大以及利用度差限制了其临床应用。因此，尽管CaMKII被认为是一个很有前途的心脏病药物靶点，但迄今为止，尚无针对CaMKII的药物用于心脏病的临床治疗。CaMKII由CaMKII-α、β、γ和δ4个基因编码，其中CaMKII-δ主要表达于心脏。它被交替地拼接成11个不同的变体。不同的异构体和剪接变体具有截然不同甚至相反的生物学和病理功能。张岩团队最近发现，CaMKII-δ9是人类心脏中最丰富的CaMKII-δ剪接变体，并在心肌细胞中充当DNA损伤和细胞死亡的中心媒介。目前，还没有CaMKII抑制剂对主要的心脏异构体CaMKII-δ具有选择性。与其他生物药物靶点相比，激酶容易受到小分子的抑制。此外，小分子疗法还具有许多优势，包括减少免疫反应、降低成本和能够获得细胞内靶点。本次研究中，张岩团队通过利用小分子激酶抑制剂库和CaMKII-δ9激酶活性测定的高通量筛选系统来筛选CaMKII-δ抑制剂，发现具有体外抗肿瘤活性的AuroraB激酶抑制剂橙皮苷直接与CaMKII-δ结合，并以ATP竞争的方式特异性阻断CaMKII-δ的激活。在功能上，橙皮苷改善I/R-和过表达CaMKII-δ9诱导的心肌细胞死亡、心肌损伤和心力衰竭。此外，在BALB/c裸鼠体内移植人类癌细胞肿瘤模型中，橙皮苷可以在不引起心肌细胞死亡或心脏损伤的情况下延缓肿瘤生长。总体而言，张岩团队首次揭示了橙皮苷是CaMKII-δ的特异性小分子抑制剂，具有心脏保护和抗肿瘤双重作用。这些发现不仅表明橙皮苷是一种有前景的临床治疗心脏I/R损伤和心力衰竭的先导化合物，而且为癌症和心血管疾病的联合治疗提供了策略。

文献来源

ZhangJ.X.,LiangR.Q.,WangK.,…ZhangY.NovelCaMKII-δInhibitorHesperadinExertsDualFunctionstoAmeliorateCardiacIschemia/ReperfusionInjuryandInhibitTumorGrowth.Circulation,.

通讯作者介绍

责编：小粥、柚子茶

特别鸣谢

感谢科研者之家（HomeforResearchers）对“大师兄的文献笔记”

转载请注明:http://www.qolku.com//mjcczz/14666.html