前言

随着经导管主动脉瓣瓣膜置换术（TAVR）适应证的变迁，其在临床开展越来越多，作为一种人工瓣膜植入术，为了预防术后器械相关血栓形成（临床或亚临床），减少缺血性卒中和系统性栓塞，延缓人工瓣膜功能障碍，增加瓣膜耐久性，需要术后抗栓，但同时必须兼顾出血风险。

目前，最佳抗栓方案尚不明确，本文回顾相关文献，希望为同道们提供一些TAVR术后抗栓决策的参考。

TAVR术后卒中与出血的发生率

根据年STS/ACCTVT的报告，自.12.1-.12.1共注册登记了个中心总计例行TAVR手术的患者，其中TAVR术后0天卒中发生率2.1%，出血事件发生率4.1%-4.%。

图1：TAVR术后0天的卒中与出血发生率

这个数字似乎比我们想象中要高。下面我们就来看看在临床应用中，不同的抗栓策略表现如何。

DAPTvs.SAPT

近10年，TAVR术后多以双联抗血小板（DAPT）为主流抗栓策略，但在不少与单药抗血小板（SAPT）的头对头研究中，DAPT并未明显减少卒中、心血管事件及死亡的发生率，并且在一定程度上增加了出血风险。

图2：TAVR术后不同抗血小板策略的对比研究

但是，SAPT是否会增加亚临床血栓形成，从而增加血栓相关的瓣膜功能障碍还不得而知，毕竟，在人工瓣膜亚临床血栓的预防方面，即使是DAPT的表现似乎也不够优异。

年RajR.Makkar教授第一次报道了TAVR术后双抗治疗下的亚临床瓣叶血栓形成（SLT），表现为CT下的低密度瓣叶增厚（HALT）和瓣叶运动幅度下降（RLM），并最终可能导致跨瓣压力阶差的增加。

在他的文章中近10%-15%的生物瓣膜置换术后患者存在亚临床瓣叶血栓形成。年TCT会议公布的PARTNER亚组研究结果也发现，TAVR术后的HALT和RLM发生率在术后0天和1年分别为10%和24%。

抗凝vs.抗血小板

▎那么，在预防亚临床瓣叶血栓形成方面，抗凝治疗表现如何？

RESOLVE研究是迄今最大规模的亚临床瓣叶血栓研究，研究共取得了名人工生物瓣膜置换患者（包括TAVR和SAVR）的CT数据，中位随访时间为8天，TAVR术后SLT发生率是1.6%，而SAVR是4%（P=0.），

抗凝与抗血小板治疗的两组患者SLT发生率存在统计学差异（4%vs15%；P＜0.0），NOACs与华法林同样有效。

该研究中亚临床瓣叶血栓形成未增加临床卒中率，且重启抗凝后可消除。在PacheG等的研究中仅纳入球扩瓣膜TAVR术后的患者（n=），总SLT发生率为10%，OAC与DAPT、SAPT组间无明显差异。既往多个相关研究得到的结果并不都一致。

▎那么，在临床应用中，相较于单纯抗血小板治疗，加入抗凝治疗是否增加临床获益呢？

DurandE等入选了例TAVR术后患者，术后OAC+SAPT例，DAPT例，加用抗凝组显著增加0天致命性出血（12.5%vs.7%，p=0.）和大出血事件率（1.%vs2.4%，p0.0）。

HolyEW等的回顾性单中心注册研究，入组了例TAVR术后患者，DAPT15例，OAC例（其中华法林例，利伐沙班7例，达比加群4例），0天和6个月的主要有效性及安全性终点均未表现出明显差异。

FRANCE-TAVI注册研究，入选了-年例接受TAVR的患者，其中21.2%的患者出院时接受了OAC抗凝，其余患者单纯抗血小板治疗。

研究结果显示：抗凝治疗减少发生人工瓣膜功能障碍，但是，TAVR术后使用OAC治疗与长期死亡率增加相关，提示OAC相关性出血可能降低了这一人群的预后。

图4：死亡的独立相关因素

图5：瓣膜功能障碍的独立相关因素

抗凝vs.抗凝+抗血小板

▎一、合并有房颤等其他抗凝指征的TAVR术后患者

年Abdul-JawadAltisentO等进行了一项前瞻性多中心非随机对照研究，入选了例合并有房颤的TAVR术后患者。

单用华法林组（VKA）例，华法林联用抗血小板组（MAT）例，其中华法林+阿司匹林组69例，华法林+氯吡格雷组94例，华法林+阿司匹林+氯吡格雷组57例。主要终点为死亡、心肌梗死、卒中、大出血及危及生命的出血，中位随访时间1个月。

研究结果显示心血管死亡、缺血性卒中事件发生率，VKA组与MAT组相比无显著差异，但在大出血及致命性出血发生率方面，VKA组与MAT组相比明显减少（14.9%vs24.4%，p=0.04）。同时，华法林+阿司匹林组较华法林+氯吡格雷组出血风险高（2.1%vs12.1%，p=0.）。

提示我们：存在其他抗凝指征的TAVR患者在卒中预防方面，抗凝联合抗血小板并不会比单纯抗凝有更大的获益，反而增加出血的风险，如需联用，抗凝联合氯吡格雷出血风险更小。

▎二、不合并房颤等其他抗凝指征的TAVR术后患者

GALILEO研究是在没有明确口服抗凝药物适应证（例如房颤）的TAVR术后患者中进行，这是一项全球、多中心、开放标签、随机、事件驱动、主动控制的III期试验。

本研究比较了以利伐沙班为基础的治疗策略（利伐沙班10mg每日1次，ASA75-mg每日1次，持续90天，随后以利伐沙班10mg每日1次，单独使用）与以抗血小板为基础的治疗策略（氯吡格雷75mg每日1次，ASA75-mg每日1次，持续90天，然后单独使用ASA）的疗效。

主要疗效终点是意向治疗下的全因死亡或血栓栓塞事件（包括脑卒中、心肌梗死、症状性瓣膜血栓、非中枢神经系统全身性栓塞、深静脉血栓或肺栓塞）的复合终点；主要安全终点是意向治疗下的严重、致残或危及生命的出血事件的综合。

图6：GALILEO研究流程

对于TAVR后无口服抗凝指征的患者，与双抗策略相比，利伐沙班联合ASA的抗栓策略显著增加了全因死亡、血栓栓塞事件和严重出血事件发生率。

本试验的治疗分析（on-treatmentanalysis）中观察到死亡率差异被减弱，并且发生在研究药物停用后。共纳入4名受试者，出于对患者安全的考虑，数据安全监测委员会建议GALILEO在8年8月提前终止试验。

图7：意向治疗下的主要研究结果

图8：治疗分析中，全因死亡率差异被减弱

GALILEO-4D是GALILEO主试验的研究者发起的国际性、随机、开放标签的影像学亚研究，旨在比较经导管主动脉瓣置换术后基于利伐沙班策略与基于抗血小板策略预防亚临床瓣叶上血栓形成方面的作用。

结果显示与抗血小板组相比，利伐沙班组90天主要终点事件（至少有1个假体瓣膜小叶存在级或以上运动减弱）发生率降低（2.1%vs.10.9%，p=0.01），而次要终点事件（瓣叶增厚）发生率也降低（12.4%vs.2.4%）。

图9：两组主要及次要研究终点事件的比较

从GALILEO系列研究可以看出，与抗血小板治疗组相比，利伐沙班联合ASA治疗预防90天亚临床瓣叶运动减弱方面更有效。

但需强调该种抗栓策略患者的临床预后更差，因此：目前对于没有明确抗凝指征的TAVR术后患者来说，不宜常规进行抗凝治疗。利伐沙班等抗凝治疗对瓣叶血栓的预防作用是否可改善预后，需要进一步研究。

OACvs.NOAC

TAVR术后NOAC的临床应用证据很少，SeegerJ等的研究中入选了合并NVAF的TAVR术后患者例，对比阿哌沙班（2.5mgbid）与华法林抗凝，阿哌沙班明显减少致命性出血（.5%vs.5.%;p0.01），同时也减少了0天（2.1%vs.5.%;p=0.17）和1年（1.2%vs.2.0%;p=0.7）的卒中发生率。

另一回顾性研究中，同样是存在其他抗凝指征（主要为房颤）的TAVR患者，对比NOAC和华法林抗凝，结果显示二者在术后死亡、卒中、栓塞和严重出血事件率未见明显差异（11%vs.8.1%;p=0.45）。也许不同类型的NOAC之间存在差异，NOAC有效性和安全性是否优于华法林还需要更多证据。

指南推荐

ACC/AHA指南对TAVR术后出血低危患者推荐OAC月，出血高危患者DAPT6个月，之后单抗终身。

ESC/EACTS指南针对具有其他抗凝指征的患者，若出血低危：OAC+单抗月后OAC终身，若出血高危：OAC终身。若无其他抗凝指征，出血低危：DAPT-6个月后单抗终身，出血高危：单抗终身。

图9：7年美国及欧洲指南推荐

总结

目前，TAVR术后主流抗栓方式仍是DAPT-6月后终身单抗，但SAPT相对DAPT似乎并不增加血栓事件的发生率，且在出血事件的预防方面有优势。

同时由于SLT和瓣膜耐久性问题受到

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