作者：张毅，戴胜云，徐冰，乔延江

心肌缺血再灌注损伤（MIRI）指心肌缺血再次恢复血流供应后，造成器官的代谢障碍和结构损伤加重的现象。缺血再灌注后引起的心肌损伤、心脏微循环障碍是冠心病的病理基础，临床表现为心绞痛、急性心肌梗死、心力衰竭等。目前，临床上多应用腺苷受体激动剂、抗氧化治疗、钙拮抗剂、Na+/H+、Na+/Ca2+粒子交换抑制剂、β受体阻断剂等药物进行治疗，但临床疗效尚不理想。

三七[Panaxnotoginseng（Buck.）F.H.Chel]为五加科人参属的一个种，具有化瘀止血、活血定痛之效，主要用于人体内外各种出血之症及跌打损伤、瘀滞肿痛，现代药理研究证实，三七对心血管的作用比较强，被视为“血管中的清道夫”。目前，从三七中发现的成分有50多个，其中皂苷类成分数目较多且研究较为深入。三七总皂苷（PNS）是三七主根或根茎中的主要有效部位，包括三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd。近年来研究表明，PNS具有明显改善心肌缺血再灌注损伤的作用，现将PNS抗心肌缺血再灌注损伤的药理作用机制研究进展概述如下。

抗氧化应激

氧化应激是指机体或细胞内产生或清除氧自由基的能力失衡，导致活性氧（ROS）在体内或者细胞内蓄积，从而引起的损伤。在正常生理状态下，人体内存在少量的ROS自由基，包括超氧阴离子（O2-）、过氧化氢（H2O2）、一氧化氮（NO）和羟自由基（OH-）等。在缺血再灌注情况下，活性自由基生成突然增多，内源性物质如超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（GSH-Px）、过氧化氢酶（CAT）和维生素等的活性降低，难以承受负荷，生成的自由基不能被清除，最终导致细胞内生物膜脂质、蛋白质、核酸损伤，也会引起线粒体损伤，从而造成细胞组织的结构和功能产生严重损害。

丙二醛（MDA）是自由基与细胞膜中不饱和脂肪酸发生脂质过氧化再经过氧化酶分解所生成的产物，其产量与自由基的量相平行。PNS能够阻滞新生鼠因缺血再灌注损伤而导致的心肌中SOD、GSH-Px的活性降低，使其活性升高，减少MDA、ROS的生成。不同剂量的三七茎叶皂苷能够大幅减少因缺血再灌注而致的大鼠肌酸激酶（CK）的释放及MDA的生成，增加SOD和GSH-Px的活性，减轻心肌损伤。

阻滞钙离子超载

钙稳态是保障人体细胞正常生命活动的前提。当缺血再灌注发生时，细胞中因为缺氧而进行无氧糖降解，造成乳酸的堆积，且该期间因缺血导致能量代谢障碍，ATP缺乏，加剧了细胞内的钠离子过载，导致细胞内Na+外流，细胞外Ca2+内流，造成钙超载。

PNS能够明显减少因为心肌缺血再灌注损伤导致的Ca2+聚集，且呈现剂量的依赖性。朱智勇等通过全细胞膜片钳技术证实了PNS通过与Ca2+竞争性地结合心肌细胞膜上的位点，减少Ca2+内流以及Na+-Ca2+交换，从而阻滞慢性低氧引起的大鼠心肌细胞内钙超载。人参皂苷Rb1能够降低心肌细胞电压依赖型受体和对β受体相关联的钙离子通道开放导致的细胞内Ca2+升高，然而人参皂苷Rd则是抑制了浓度和受体依赖型钙离子通道，调节胞内钙离子浓度。此外，人参皂苷Re通过调节K+-L型钙离子通道的交换速率，控制NO通道，参与机体的生命活动，推测不同成分对钙通道的作用机制不同可能与苷元的骨架结构有关。

抑制中性粒细胞活化黏附

在心肌缺血再灌注初始阶段的短暂时间里，中性粒细胞被激活，进而发生聚集，释放大量的炎性因子。此外，由于缺血的发生，中性粒细胞也会释放具有趋化作用的炎症介质，如：白介素（interleukin，IL）-6、IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）-α等，使得白细胞或内皮细胞表面的特殊黏附因子表达，血管内皮细胞与中性粒细胞产生黏附，引起缺血心肌的浸润和损伤。核逆转录因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）对该过程具有很大的影响。NF-κB能够与核内靶部位结合，启动逆转录过程，调控细胞因子的表达和炎症反应的发生，并且与此同时黏附分子和炎性因子诱导NF-κB发生进一步活化，加重炎症反应的程度。研究显示，PNS能够明显抑制NF-κB的活性，减少IL-1β的生成，阻断IL-1β生理活性，同时伴有细胞间黏附分子（ICAM）-1表达的下降，减少中性粒细胞与内皮细胞黏附，从而起到抗炎的作用，保护心肌。

调节能量代谢

ATP酶实际上是蛋白质的一种，主要存在于各细胞膜和细胞器膜表面，主要参与机体的能量代谢与转化和信息传递等。ATP酶的活性在机体处于缺氧等病理状态时会显著下降。当心肌缺血时，细胞内钙离子超载可以加剧自由基的过氧化损伤，是心肌缺血再灌注损伤的重要机制。细胞膜上的Na+-K+ATP酶和Ca2+-Mg2+ATP酶离子通道具有对抗钙离子超载的功能。PNS能够明显提高大鼠血清中SOD含量，降低血清中MDA、LDH、ET含量，显著升高心肌组织中Na+-K+ATP酶、Ca2+-Mg2+ATP酶以及总ATP酶的含量，促进心肌细胞ATP的能量代谢，发挥对心肌的保护作用。

线粒体是细胞内的能量工厂，缺血再灌注会导致线粒体膜通透性转换孔（mPTP）开放，导致线粒体膜电位降低和氧化磷酸化去偶联，释放活性氧，最终引起细胞的死亡。PNS能降低因心肌缺血再灌注损伤引起的线粒体膜通透，mPTP关闭，阻碍线粒体跨膜电位下降，起到保护线粒体的作用。

抑制细胞凋亡

心肌缺血再灌注损伤与心肌细胞的凋亡关系密切。缺血再灌注损伤最终的病理过程是心肌细胞死亡，表现为细胞核中染色质凝聚并边缘化，核膜崩解，胞质空泡化，细胞固缩，凋亡小体产生。PNS能够抑制大鼠急性心肌缺血时心肌细胞的凋亡，减轻心肌细胞的损伤，起到保护心肌细胞的作用。

Akt又称蛋白激酶B（PKB），能够有效调节细胞生存和凋亡信号的通路，研究显示PI3K/Akt信号通路调节多种原因导致的细胞凋亡。PNS能够激活PI3K/Akt通路，促进Akt磷酸化，增加Akt的活性，对抗细胞凋亡，保护心肌，且其抗细胞凋亡作用在一定范围内存在剂量依赖性。抑制细胞凋亡的Bcl-2蛋白和促进细胞凋亡的Bax蛋白的比值决定凋亡是否发生以及凋亡发生的严重程度。PNS能够抑制Bax蛋白的表达，提高Bcl-2/Bax比值，明显减少心肌细胞的凋亡。天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶（Caspase）在细胞凋亡的机制中处在中心位置，能够在天冬氨酸残基部位切断肽链。高莹等研究表明人参皂苷Re能够降低炎症因子的水平，抑制下调蛋白Caspase-3、Caspase-9的表达，从而减少细胞凋亡，减轻心肌损伤。三七皂苷R1通过ERK信号通路，调控P90RSK及Nrf2蛋白活性，抑制SY5Y细胞凋亡。另外，PNS中人参皂苷Rd在体外模型中能够明显减少心肌细胞线粒体释放所生成的H2O2，抗氧化应激，抑制线粒体膜电位上升，并可以抑制线粒体释放细胞色素C及凋亡诱导因子，通过线粒体途径抑制细胞凋亡。

调节血管内皮细胞功能

血管内皮细胞参与调控体内很多重要的功能，心肌缺血再灌注发生后，内皮细胞被激活，阻碍了血管活性物质的合成与释放功能，促进收缩血管物质如内皮素分泌，同时血管松弛因子NO及前列腺素的生成减少，导致血管的收缩作用增强、血小板聚集，内皮细胞功能障碍而加重心肌的损伤。PNS通过调节血管内皮生长因子（VEGF）及KDR/flk-1的表达，控制PI3K-Akt-eNOS通路，促进血管的生成。NO是一种典型的自由基，能调节血管内皮细胞的生长、凋亡和迁移，是促进血管生成重要的调节因子。此外，人参皂苷Rg1可增加大鼠急性缺血心肌组织VEGF、VEGFR、p-Akt以及NO的表达，促进心肌血管生成。

结语

综上所述，PNS主要通过抗氧化应激、阻滞钙离子超载、抑制中性粒细胞活化黏附、调节能量代谢、抑制细胞凋亡、调节血管内皮细胞功能，减轻心肌缺血再灌注损伤。但是目前缺血再灌注损伤仍然是医学研究的一个难点，中药因其化学成分多样及作用机理复杂，其临床适用范围和治疗剂量尚不明确。皂苷类成分通常具有溶血特性，研究三七总皂苷单体的溶血和抗溶血特点及其量效关系对三七总皂苷的临床应用具有重要的指导意义。另一方面，加强对心肌缺血再灌注损伤的影响因素研究，如自噬，也有助于明晰三七总皂苷的作用机理。此外，三七是我国一味传统中药，功效为活血止血，生理活性广泛，特别在治疗心脑血管系统疾病方面作用独特，深入研究三七的药理作用机制，从细胞、基因或分子水平揭示其药理作用机制，为三七的医疗和保健作用的开发提供科学依据。

来源：江苏中医药，年第49卷第1期

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