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年10月德国新陈代谢和细胞死亡研究所MarcusConrad,SvenjaM.Lorenz,和BettinaProneth于TrendsinMolecularMedicine发表文章TargetingFerroptosis:NewHopeforAs-Yet-IncurableDiseases该文章认为由于铁死亡途径提供了多种可给药的节点，预计铁死亡调节剂的临床前和临床开发将为治疗尚未治愈的疾病带来前所未有的机遇。

传统观点认为细胞死亡只能被归为凋亡,程序性细胞死亡或坏死的原型形式，长期以来被认为是不受管制的，没有药物干预的前景，现在正受到坏死细胞死亡也可以以一种受管制的方式进行的概念的挑战，正如第一次描述的坏死已经描述了十多种形式的调节性坏死，尽管仍不确定它们是否都是:(i)真正独立;(2)重叠;或(iii)局限于某些细胞类型。尽管如此，在这些调节性坏死中，铁死亡引起了人们极大的兴趣，因为它是许多退行性疾病的根本原因，可能是难以治疗的肿瘤的致命弱点。

铁死亡最初被描述为一种非凋亡形式的细胞死亡，其特征是细胞中胱氨酸摄取受损(即半胱氨酸的氧化形式)、谷胱甘肽(GSH)缺失和铁依赖性脂质过氧化。然而，早在“铁作用”一词被创造出来之前，通过对各种生化、细胞和代谢过程的探索，包括半胱氨酸/硒的有效性、谷胱甘肽的生物合成、铁代谢和抗脂质过氧化的保护，获得了多个看似不同的证据线，提供了目前如何感知铁作用的分子背景。在21世纪的头十年中，关于新型细胞死亡小分子和哺乳动物主要细胞氧化还原系统在体内的相关性的几项里程碑式的研究最终确认了铁亡是细胞死亡的一种独特形式。

近年来，铁死亡被认为与多种病理条件有关，从退行性疾病如缺血/再灌注损伤(IRI)、器官衰竭、神经退行性变，到某些治疗耐药的肿瘤实体和转移形成。这些关于抑制铁蛋白作用的组织保护作用的研究大多来源于转基因小鼠的研究(Box1和图2)，以及铁蛋白抑制化合物的使用。虽然铁死亡的生理意义尚不清楚，但人们认为，保护其免受铁死亡是一种进化要求，这源于PUFAs与细胞膜的结合，以支持复杂生物体的形成、神经网络和哺乳动物的发育。相比之下，肿瘤细胞利用富PUFA的环境和相关的细胞可塑性变化，转换到抗治疗状态或进行上皮间充质转化，这表明治疗干预具有吸引力的脆弱性。到目前为止，虽然对患者的概念验证研究仍处于婴儿期，但有令人信服的证据表明在动物疾病模型中存在铁蛋白增多的相关性。

图1：铁死亡信号通路

铁死亡IRI的关键驱动因素和器官衰竭IRI背后几个障碍,包括中风、心肌梗塞和其他条件,血液流入器官被打断了对于一个给定的一段时间(例如,在外科手术或器官移植)。在这种背景下,铁死亡抑制剂已被证明成功防止IRI各种器官包括肝脏、肾脏,肠,和肺,在心肌梗死,和中风。额外组织保护铁死亡抑制剂的影响在模型已报告会出现急性肾功能衰竭,脑出血,非酒精性脂肪肝(NASH)和癫痫症。除此之外，在外伤性脑损伤模型、血色素沉着症模型、乙酰氨基酚诱导的急性肝功能衰竭模型和急性肾损伤患者的尿液样本中，也发现了铁中毒细胞死亡的几个特征。进一步提出，在组织损伤的初始损伤中，铁蛋白增多是主要事件，其次是选择性调控的坏死细胞死亡途径和坏死性炎症的二次激活。因此，急性疾病如心肌梗死或卒中的患者将最受益于铁中毒抑制剂的即时干预治疗，对于器官移植的特殊情况，最好在植入前对供体器官进行冲洗，以避免IRI和随后的继发性并发症。

神经细胞的早期和进行性丢失是神经退行性疾病(NDs)的共同特征。在阿尔茨海默病和痴呆以及肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)影响的大脑区域，铁软化细胞死亡已被证实。此外，铁作用抑制剂改善了MPTP帕金森模型的毒性作用，并抑制了亨廷顿s病体外模型的神经元死亡。依达拉奉是一种已获批准的治疗ALS的药物，可在体外防止铁蛋白增多，尽管只有在浓度相对较高的情况下。因此，依达拉奉在患者体内的脑/脊髓浓度是否达到足以抑制体内铁蛋白作用的水平，还有待于正式证明。氘-PUFAs(D-PUFAs)是另一类具有铁铁抑制活性的候选药物。补充D-PUFA有助于细胞膜的逐渐重塑，从而防止不可控的脂质过氧化和相关的铁蛋白b0。目前，临床试验正在进行或计划对患有各种已知涉及脂质氧化的神经退行性疾病的患者进行，如弗里德希共济失调、婴儿神经轴突营养不良、ALS、进行性核上麻痹、亨廷顿氏病、GM1神经节sidosis和晚发性TaySachsdisease。

最近，Cu-ATSM，一种新的研究药物，改善神经退行性变和延迟疾病进展的小鼠模型ALS和帕金森氏病，已被报道具有反铁特性。因此，目前正在进行的Cu-ATSM和D-PUFAs在NDs中的临床试验有很大的希望证明，铁死亡是否是患者药物干预的相关途径。除多种退行性疾病外，铁蛋白作用对癌症治疗是一种很有前途的易损性，很明显，针对铁蛋白作用对某些治疗耐药肿瘤的治疗具有独特的易损性。尽管靶向治疗有了发展，但治疗逃避、耐药性和转移的发展仍然是的主要问题。即使非常有效的肿瘤治疗可以导致部分或完全的应答，也有一小群癌细胞经常能在药物治疗后存活。耐药状态的建立往往伴随着表型转换和可塑性的改变。因此，肿瘤细胞主要将PUFAs纳入细胞膜，从而对GPX4产生高度依赖，并增加对铁死亡的敏感性。

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种难以治疗的肿瘤实体，通常难以接受标准的化疗方案。然而，TNBC细胞系表达ACSL4，并优先将PUFAs纳入细胞膜，从而使其对铁死亡敏感。除了抑制GPX4外，xc靶向系统乍一看可能是阻断肿瘤生长的可行方法。与Gpx4不同，敲除Slc7a11在小鼠中耐受性良好，排除了系统性副作用。多项研究已经表明，在各种小鼠模型中靶向敲除SLC7A11足以终止肿瘤的生长。但是，需要记住的是:(i)系统xc活性可能被其他代谢途径绕过;(ii)细胞培养和整个生物体之间的氧化还原条件差别很大;(iii)xc系统仅在某些癌症中选择性表达。最近发现，FSP1/CoQ10轴是一个能够补充GPX4缺失的强大系统，针对该系统的抑制剂可能对抗肿瘤很重要，这些肿瘤对针对硫醇依赖的铁蛋白控制系统的化合物具有耐药性。因此，以囊肿(e)ine/GSH/GPX4、FSP1/CoQ10轴或它们的组合为靶点的铁运疗法，对于许多由细胞可塑性开关引起的耐药机制具有巨大的潜力，可以防止各种来源的恶性肿瘤的治疗逃避和转移。

对于任何其他类型的细胞死亡，抑制或诱导铁死亡对于以早期细胞丢失或不受控制的增殖为特征的疾病的治疗具有很大的前景。对于铁死亡尤其如此，因为:(i)需要多个代谢网络，可能涉及多个靶点;由几个酶制系统直接控制;(iii)涉及磷脂的氧化修饰，其药理潜力尚未开发。Ferrostatin-1和liproxstatin-1是两种典型的铁死亡抑制剂，自其最初被发现以来，已被广泛应用于各种细胞和病理环境。由于ferrostatin-1在代谢上不稳定，不适合在体内使用，针对这一限制，已经开发出了可用于体内给药的改进版本。然而，两种类型的支架在其核心机制上都防止了铁死亡;即作为所谓的自由基捕获抗氧化剂(RTAs)。与亲脂性、天然抗氧化剂维生素E类似，它们通过提供一个电子，在脂质自由基水平上阻止脂质过氧化链反应。维生素E在此过程中被消耗，需要通过抗坏血酸盐或FSP1/CoQ10进行循环，与之不同的是，这些RTAs在关键胺残基上形成硝基，使其以催化方式发挥作用。这种作用机理一些最近描述的铁作用抑制剂，如吩噻嗪类和苯恶嗪类、Cu-ATSM、依达拉奉，甚至一些以前认为的脂氧合酶特异性抑制剂，似乎都具有同样的作用。对于后者，这可能是脂氧合酶是否导致了铁蛋白增多或仅仅是旁观者效应仍存在激烈讨论的原因，因为广泛缺乏明确的遗传证据。无论如何，类黄酮、维生素E等天然化合物和这些小分子化合物充当rta，因此缺乏一个经典的蛋白质靶点，但在脂质过氧化水平上阻止了铁蛋白作用。另一种方法包括使用D-PUFAs，当与脂质双膜结合时，D-PUFAs具有很强的抗过氧化作用(由于所谓的同位素效应)，从而通过抑制不受控制的脂质自毒作用而成为抗铁腐蚀剂。目前正在努力为D-PUFAs、CoQ10类似物、Cu-ATSM以及改进的下一代铁他汀类药物和脂蒲类药物的概念提供临床证明。

图2：体内与铁蛋白增多有关的组织、细胞和病理条件

根据铁在铁死亡中的作用，铁螯合剂经常被用于阻止芬顿反应和相关的脂质过氧化，并被证明可以改善某些病理环境。未来的研究将评估铁螯合剂在铁铁相关(神经)退行性疾病和铁超载相关疾病中的治疗效果。不像这些没有针对性的方法,发现表达ACSL4决定向铁死亡敏感性,如罗格列酮和吡格列酮,明显防止铁死亡,可能引发未来努力测试这类抑制剂铁死亡-related疾病。既然噻唑烷二酮最初是作为过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR-h)激动剂和胰岛素增敏剂开发的，那么对早期在退行性疾病条件下使用罗格列酮的研究进行重新评价无疑是值得的。对治疗耐药的癌症和间质状态的癌细胞易受铁蛋白作用的认识，可能为开发可存活的铁蛋白诱导剂(FINs)提供了前所未有的机会，可用于靶向和非靶向治疗，以根除难以治疗的癌症。同时，大量的鳍被描述为针对铁中毒死亡途径的不同节点。最重要的是GPX4抑制剂RSL3和ML，然而，两者都含有高活性的氯乙酰胺基团，共价灭活了GPX4和大多数其他硒蛋白的硒半胱氨酸活性位点，从而限制了它们在体内的使用。这可能被ML和相关的也靶向GPX4的被掩蔽的氧化氮亲电体作为特异性明显提高的前药的发现所绕过。

除此之外，阿非林A的天然产物，一种传统用于印度阿育吠陀医学的甾体内酯，以剂量依赖的方式靶向GPX4，有效对抗高危神经母细胞瘤。然而，在任何情况下，我们都需要证明，由于GPX4对各种组织和器官的重要性，靶向GPX4能够提供足够的治疗窗口期(图2)。Erastin是一种高度特异性和不可逆的系统xc抑制剂。代谢不稳定性和溶解度等最初的限制已经部分被改进版本的合成所克服，如咪唑酮伊拉斯丁。另一种干扰囊肿(e)ine可用性的方法是使用囊肿(e)inase，这是一种基因工程谷氨酸半胱氨酸连接酶，可以降解小鼠和非人灵长类动物的囊肿(e)ine，从而抑制小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。此外，囊肿(e)inase联合检查点抑制剂治疗癌症免疫治疗显示出有益效果。

首次描述的FSP1抑制剂iFSP1，能够与RSL3协同增加肿瘤细胞对大范围肿瘤细胞系的铁溶作用的反应性。然而，未来的研究需要证明单独抑制FSP1是否足以终止肿瘤生长，或者是否需要联合治疗来诱导有效的肿瘤细胞死亡。除了这些靶向治疗方法外，将含有有毒物质(如氧化还原活性铁和/或PUFAs)的铁化纳米颗粒作为单独或组合治疗铁化反应性肿瘤可能是一种有前景的方法。在过去的几年里，大量的报告从基本机理的发现到最先进的临床前动物模型被发表，以确定潜在的分子和代谢决定因素，并强调铁蛋白增多在各种疾病的重要性。此外，小分子铁作用调节剂的发现为铁作用的药理易用性提供了明确的证据，这些调节剂有可能最终发展成为成功的候选药物。为了病人的利益，这些现有概念的转换迫在眉睫，第一个临床试验才刚刚开始(见悬而未决的问题)。然而，为了明确地监测未来候选的铁增粘药物的治疗效果，迫切需要新的铁增粘特异性的药效学标记或生物标记，并等待发现。

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