心肌收缩“最强中介”——

兴奋-收缩耦联（ECC）

简介

我们知道心脏的跳动离不开心肌的收缩，而心肌的收缩依赖于动作电位的产生。但要想使得动作电位的电学转化为心肌收缩的力学，心肌需要一个重要的转换“中介”,这一神秘中介就是兴奋-收缩耦联（excitation-contractioncoupling，ECC）。简单来说，这是一种由动作电位诱发心肌细胞肌浆网Ca2+释放增加继而引发心肌细胞收缩的过程。正是由于它的存在，才能将动作电位的电学转化为心肌收缩的机械能，从而做功发挥宏观作用。其中，细胞内Ca2+的调控是兴奋-收缩耦联的中心环节。

一、基本知识掌握

结构决定功能，要想知道心肌的兴奋-收缩耦联机制，首先我们应当了解心肌细胞的结构特征。（点击查看往期相关推文：?心肌细胞的独特结构（文末视频超燃））

1、肌小节心肌细胞由肌小节组成，内部含有大量的肌原纤维和肌管系统，每个肌小节内部由粗、细肌丝沿细胞长轴规律排列，其间还分布着许多重要的细胞器和膜结构，如横管(Transversetubule，Ttubule)、肌质网(Sarcoplasmicreticulum,SR)及线粒体等。肌小节是心肌细胞收缩的基本单位。

图1心肌细胞结构

2、肌膜心肌细胞膜也称为肌膜(Sarcolemma)，肌膜在肌小节Z线处向肌浆内凹陷形成的管状结构为横管(Ttubule)，横管深入细胞内部包绕于肌原纤维周围形成的复杂管状系统称为横管系统。横管结构将心肌动作电位传入细胞内部，引发Ca2+从距横管近的肌质网中释放出来。

3、肌质网肌质网是心肌细胞中特化的滑面内质网，具有储存和释放Ca2+的能力。根据形态和功能的不同，是心肌细胞的钙库，可以分为终池（functionalsarcoplasmreticulum，JSR)和纵管（longitudinalsarcoplasmreticulum，LSR)，二者相连续，JSR在接触横管处膨大形成中空泡状结构，称为肌质网终池(Subsarcolemmalcisternate)，与细胞膜形成二联管结构。

4、膜蛋白以下是在兴奋-收缩耦联过程中起重要作用的膜蛋白：

①T管膜和肌膜上的膜蛋白：电压门控钙通道(L-typevoltage-gatedcalciumchannels,L-VGCCs)——在膜去极化过程中L-VGCCs通道打开引起胞外Ca2+进入胞浆，成为诱导肌浆网大量Ca2+释放的触发点(trigger)。L-VGCCs在T管膜的密度远远高于肌膜，说明心肌细胞兴奋时大部分Ca2+通过横管区域进入细胞内。②终池上的膜蛋白：Ryanodine受体(RyR)——心肌细胞内重要Ca2+释放通道。③纵管上的膜蛋白：肌质网钙泵蛋白(SERCA)——将细胞质中的Ca2+回收到肌质网中。④肌膜上的膜蛋白：Na+-Ca2+交换体(NCX)和钙泵（Ca2+ATPase）——将细胞质中的Ca2+排至胞外。

二、兴奋-收缩耦联基本步骤

1.T管膜的动作电位传导：肌膜上的动作电位沿T管膜传至肌细胞内部，并激活T管膜和肌膜中的L型钙通道。

2.终池内Ca2+的释放——钙诱导钙释放（calcium-inducedcalciumrelease,CICR）机制：横管与肌质网紧密耦联，使位于细胞膜上的L型钙通道与位于肌质网上的RyR在空间上密切相邻。RyR在肌质网上成簇分布（见图2），每簇RyR和与其在空间上对应的L型钙通道形成在功能上耦联的一组结构，称为耦联子(couplon)。这一接近配对是CICR过程的关键机制，依赖于T管和终池(JSR)的耦联结构基础，即二联管。在动作电位的驱动下，心肌细胞去极化，细胞膜上电压敏感的钙通道被激活开放。在这个结构区内，肌浆网上的RyR与肌膜和T管膜上的L型钙通道之间的距离小于20nm，当L型钙通道开放时，细胞外Ca2+进入细胞，激活肌质网上的钙释放通道RyR，使肌质网钙库释放大量Ca2+到细胞质内，胞质内游离Ca2+浓度快速升高，即出现钙瞬变(Ca2+transient)。这一由局部少量外Ca2+进入细胞而引起SR内大量Ca2+释放到细胞内，造成细胞局部范围Ca2+升高的过程称为“钙诱导钙释放”。在这个过程中，心肌细胞内Ca2+浓度由nM快速升高到1μM的水平。

图2dSTORM超分辨率观察大鼠心室肌细胞外周偶联蛋白中聚集性RyR(白色箭头所指)。RyR在心肌细胞表面附近，许多RyR团簇呈长方形或拉长状。FrontPhysiol.;9:.doi:10./fphys..0

图3钙诱导钙释放过程

3.Ca2+触发肌丝滑行：胞质内Ca2+浓度的升高促使Ca2+与肌钙蛋白（TnC）结合而触发肌肉收缩。

图4肌浆网及肌丝结构关系

4.回摄和储存Ca2+：心肌胞质内大部分Ca2+经LSR膜中的SERCA活动被回收，但仍有10%-20%的Ca2+则由肌膜中的Na+-Ca2+交换体(NCX)和钙泵（Ca2+ATPase）排至胞外，这一过程消耗ATP，胞质中Ca2+浓度降低则导致肌肉舒张，可见舒张过程亦耗能。

综上，通过“钙触发”、“钙诱导”和“钙释放”将肌膜电信号转化为心肌收缩的机械能这一过程即为“神秘中介”——兴奋-收缩耦联。

三、前沿

至此，我们可以看出，如果没有心肌兴奋-收缩耦联（ECC）这一强大的中介机制，心肌的收缩过程则难以实现。目前有研究表明，哺乳动物心肌兴奋-收缩耦联机制随着出生后心肌形态结构的变化而不断变化，其中关键点是兴奋-收缩耦联过程所需的Ca2+来源（Ca2+通道）随着心肌成熟度不同而变化。成熟心肌兴奋-收缩耦联过程主要涉及两个通道：一个Ca2+内流通道和一个Ca2+释放通道，而在未成熟心肌介导兴奋-收缩耦联的钙内流和钙释放通道均不仅仅是一个，而是两个或多个，触发心肌收缩的Ca2+可能是这些通道共同作用的结果，而这些通道的功能在出生后心脏发育过程中有的逐渐减弱甚至消失，而另一些则逐渐增强成为成熟心肌的“骨干”通道。当然这仅是目前对此过程的了解，也不能排除未成熟心肌中存在尚未发现的关键通道，恰如成熟心肌中提供90%Ca2+的RyR通道。目前认为临床上广泛应用的心脏药物和心脏手术停搏液对发育成熟的心脏可提供较好的疗效和心肌保护作用，但对发育中的婴幼儿心脏效果并不理想，这可能与其不同于成人的心肌兴奋-收缩耦联机制有关，若未成熟心肌兴奋-收缩耦联机制得以阐明，可据此设计特异性适用于婴幼儿的药物和相应的心肌保护方法，为这些患者带来福音。观看视频可进一步了解心肌兴奋-收缩耦联动态过程哦。

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参考文献

[1]孙敏,于海奕,张幼怡,吕志珍,高炜,李子健.成年大鼠心肌细胞分离培养及兴奋-收缩耦联表征[J].中国比较医学杂志,,:1-5+83.

[2]王芳,丛祥凤,陈曦.心肌兴奋-收缩耦联在出生后哺乳动物发育中的变化[J].生理科学进展,,:-.

[3]EscobarAL，Ribeiro-CostaR，Villalba-GaleaC，etal．DevelopmentalchangesofintracellularCa2+transientsinbeatingrathearts[J]．AmJPhysiolHeartCircPhysiol，，H-H．

[4]邓建新.正常与疾病心脏兴奋—收缩耦联调节机制的研究[D].南方医科大学,.

衷心感谢

河南开封斯高电生理研究院

对本次活动的独家赞助！

SCOPEResearchInsitituteofElectrophysiology

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作者：陈满配图：来源于网络审校：欧贤红排版：陈婉培

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